玛仕度肽是一类升级的双靶点[胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）]减重周制剂。在激动GLP-1R实现降糖减重的基础上，玛仕度肽更进一步，通过同时激动GCGR直接作用肝脏并燃烧内脏脂肪，同时提高全身脂肪组织的能量消耗，由内而外减重并实现降压、降脂、降尿酸等全面获益，每周一次，有望一站式解决代谢患者难题。

玛仕度肽预计明年在中国上市，先后获批减重和降糖双适应症。值得一提的是，玛仕度肽有充足的产能保障，上市后将持续为中国市场供应高质量的生物药。

在刚刚结束的中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE），玛仕度肽得到了中国学者的诸多关注。本文将盘点玛仕度肽在减重适应症领域的7项中国人群临床研究，一文速览玛仕度肽的减重疗效！

图为纪立农教授在CSE大会介绍玛仕度肽的减重数据

时间：12周

组别：3mg、4.5mg、6mg、安慰剂

结果：

玛仕度肽滴定至6mg整体耐受性良好，多数治疗期间不良事件（TEAE）为轻度，无导致研究药物永久停用的TEAE发生，食欲减退和胃肠道不良反应是最常报告的不良事件。

玛仕度肽各剂量组均展现出显著的减重疗效，其中6mg组治疗12周后体重较基线平均下降6.05%，且未达到减重平台期。

半衰期约为9.5天，支持每周一次给药方案。

该研究结果发表于EClinical Medicine（影响因子IF=15.1）。

时间：24周（在Ⅰ期临床研究结果的基础上进一步延长药物作用时间）

组别：3mg、4.5mg、6mg、安慰剂

主要研究终点：连续给药24周后体重相对基线的百分比变化（%）

结果：

玛仕度肽各剂量组体重下降呈剂量依赖性。与3mg和4.5mg剂量组相比，6mg剂量组展现出更优的减重疗效，可满足更高的减重需求。第24周时玛仕度肽6mg剂量组体重较基线降幅达11.3%。

玛仕度肽连续给药24周，体重指数（BMI）、腰围、血压、血脂、肝酶、尿酸及安全性等指标显著改善。

恶心、呕吐、腹泻是最常报告的胃肠道不良事件，大多发生于剂量滴定期，严重程度主要为轻度或中度。

该研究结果发表于Nature Communications（影响因子IF=16.6）。

GLORY-1为1项III期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评价玛仕度肽在中国超重/肥胖患者中的疗效和安全性。研究按1:1:1的比例分配了610名BMI≥28kg/m2，或BMI≥24kg/m2且至少有一种体重相关合并症的中国成年患者，每周一次分别皮下注射玛仕度肽4mg、6mg或安慰剂，为期48周。其主要终点为玛仕度肽治疗32周时体重较基线下降百分比和体重下降≥5%的比例。

减重疗效：在第32周和48周时体重较基线的百分比变化，以及体重较基线降幅≥5%、≥10%和≥15%的受试者比例上，玛仕度肽4mg和6mg均优于安慰剂(P<0.001)；其中，在疗法估计目标和疗效估计目标下，第48周时玛仕度肽6mg组相较安慰剂组的减重百分比差值分别为-14.31%和-14.37%，如表1。

表1 GLORY-1研究主要终点和体重关键次要终点

注：较基线的百分比变化和变化值为最小二乘均值。与安慰剂组的差异为最小二乘均值（置信区间）。

*疗法估计目标代表无论是否依从方案完成研究药物治疗，玛仕度肽相对安慰剂的疗效。在疗法估计目标中，连续变量终点使用协方差分析(ANCOVA)，分类变量使用回归分析。

†疗效估计目标代表如果依从方案完成玛仕度肽全程治疗，玛仕度肽相对安慰剂的疗效。在疗法估计目标中，连续变量终点使用重复测量的混合效应模型(MMRM)，分类变量使用回归分析。

§填补后应答率。

多重代谢指标明显改善（图1）：玛仕度肽治疗48周时收缩压（SBP）、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）均明显降低。此外，研究还观察到血尿酸水平显著下降（相比安慰剂组，玛仕度肽组血尿酸下降50.75μmol/L），这在其他胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）产品相关研究中并未观察到。

图1 玛仕度肽治疗48周多种代谢指标变化

研究小结：GLORY-1研究是是第一项探索中国超重、肥胖患者人群使用玛仕度肽的安全性、有效性的临床III期研究，是玛仕度肽申请减重适应症上市的重要研究依据。研究结果表明，在中国成年超重、肥胖患者中，应用玛仕度肽4mg和6mg治疗48周，能为患者带来具有临床意义的体重减轻和多种心脏代谢危险因素的改善，为玛仕度肽应用于中国成人超重、肥胖的治疗提供了科学高质量的循证医学证据。此项研究结果在第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上公布，并被评为“重大突破研究”。

该研究探索分析了玛仕度肽对中国超重/肥胖患者肝脏脂肪变性的影响。在GLORY-1试验中，部分参与者接受了核磁共振成像扫描，并通过核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量了肝脏脂肪含量（LFC）。探索性终点为第48周时LFC较基线的变化。

研究结果：

对于基线肝脂肪含量≥5%的受试者，使用4mg或6mg的玛仕度肽治疗48周可剂量依赖性地降低LFC，且降低幅度明显大于安慰剂组。

对于基线LFC≥10%的参与者，LFC的降低幅度更大，使用6mg玛仕度肽治疗48周，LFC平均相对降低率达80.2%。

在48周的治疗后，LFC的改善伴随着体重、腰围和收缩压的显著降低。

LFC的减少与肝功能和脂质代谢的总体改善一致，如肝脏酶和血脂水平的降低。

图2 玛仕度肽治疗48周LFC变化

安全性：玛仕度肽治疗组耐受性良好，最常报告的不良事件是胃肠道不良事件，大多为轻度至中度。

研究小结：III期GLORY-1探索研究表明，对基线LFC≥10%的患者，玛仕度肽治疗可减轻肝脏脂肪最高达80.2%，且安全性和耐受性良好。本研究结果为玛仕度肽应用于中国成人超重、肥胖治疗的降低肝脏脂肪含量获益提供了科学高质量的循证医学证据。

突破不止：

探索更高剂量玛仕度肽的获益

由于研究结果显示随着玛仕度肽剂量增加，受试者减重获益也在攀升，且玛仕度肽在4mg和6mg剂量下均表现出良好的安全性，所以研究者进一步探究了更高剂量的玛仕度肽能否带来更优的减重效果。

时间：12周

组别：9mg、10mg、安慰剂

结果：

最高滴定至10mg整体耐受性良好，多数TEAE为轻度，无导致研究药物永久停用的TEAE发生，食欲减退和胃肠道不良反应是最常报告的不良事件。

玛仕度肽各剂量组均展现出显著的减重疗效，其中，9mg组治疗12周后体重较基线平均下降11.7%。

该研究结果发表于EClinical Medicine（影响因子IF=15.1）。

在9mg玛仕度肽的Ⅱ期临床研究中，80名BMI≥30kg/m2且无糖尿病的中国成年人随机接受每周一次皮下注射9mg玛仕度肽或安慰剂，治疗24周。随后，受试者自愿选择接受延长的24周双盲治疗。研究的主要终点是治疗24周后与安慰剂相比受试者体重相对基线的百分比变化。

减重疗效：

9mg玛仕度肽治疗24周、48周后，与安慰剂相比体重较基线分别下降15.36%、18.55%。玛仕度肽9mg组中51.2%的受试者体重较基线下降15%以上，34.9%的受试者体重较基线下降20%以上。这一减重效果媲美代谢手术，有望成为中重度肥胖人群长期体重管理潜在更理想的治疗选择。

图3 9mg玛仕度肽治疗24周、48周后体重变化

多重代谢指标明显改善：

9mg玛仕度肽治疗后同时降低腰围、血压、血脂、转氨酶、血尿酸水平，为超重和肥胖患者带来多重心血管代谢获益。

图4 9mg玛仕度肽治疗24周后多种代谢指标变化

降低肝脏脂肪含量：共有17例受试者在基线和第24周通过MRI-PDFF进行LFC评估。在基线LFC≥5%的受试者中，第24周时玛仕度肽组LFC平均减少73.3%（安慰剂组6.6%）。

安全性方面：玛仕度肽9mg整体安全性良好，48周治疗期间，无受试者因不良事件提前终止研究药物治疗，未发生严重不良事件。胃肠道不良反应（恶心、呕吐和腹泻）是最常发生的不良事件，绝大多数为轻度或中度。

研究小结：高剂量玛仕度肽减重疗效显著，安全性优异，并展现多项代谢获益，提示其有望成为中国中重度肥胖人群长期体重管理中替代手术方案的潜在更优选择。

基于玛仕度肽9mg的Ⅱ期临床结果，玛仕度肽9mg的Ⅲ期试验（GLORY-2）正在进行中，GLORY-2是玛仕度肽9mg在中国肥胖受试者中的一项III期临床研究，计划纳入约450例受试者，随机接受玛仕度肽9mg或安慰剂治疗。研究的主要终点是第60周时受试者体重相对基线的百分比变化以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例。

期待在体重更高的患者中，玛仕度肽9mg的减重效果能够媲美手术治疗效果，为中重度的肥胖患者带来更多选择。

结语

凭借强劲的减重优势和直接作用于肝脏的独特机制，玛仕度肽俨然成为减重领域冉冉升起的新星。目前，玛仕度肽已经在中国同时申报减重和降糖两个适应症，并预计于明年获批。

期待它能一站式解决代谢难题，为我国超重/肥胖患者的临床治疗提供强有力的新武器。

参考文献：

[1]Ji L, et al. IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study. EClinicalMedicine. 2021 Aug 13;39:101088.

[2]Ji L, et al. A phase 2 randomised controlled trial of mazdutide in Chinese overweight adults or adults with obesity. Nat Commun. 2023 Dec 14;14(1):8289.

[3]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).

[4]Ji L, et al. Safety and efficacy of a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist mazdutide (IBI362) 9 mg and 10 mg in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple-ascending-dose phase 1b trial. EClinicalMedicine. 2022 Oct 7;54:101691.

[5]JI L, et al. 18656-LB: A phase 2 study of mazdutide 9 mg in Chinese adults with BMI of 30 kg/m2 or more [J]. Diabetes, 2024.