作者：王寒 孙超

编者按

近日，天津医科大学总医院孙超教授团队在Nutrition & Diabetes杂志（IF：4.725，中科院医学2区）发表了一项最新研究成果，该研究显示，内脏脂肪蓄积与营养不良这两种看似矛盾的营养状态在肝硬化患者中却常常并存，且显著增加了患者的死亡风险。这一发现强调了细致评估肝硬化患者营养状况的重要性，并为临床提供了新的诊疗思路，即通过个体化精准治疗，以期最大限度改善患者预后。

文章发表封图 （https://doi.org/10.1038/s41387-024-00336-9）

肝硬化往往起病隐匿，它可以发展至终末阶段，如肝细胞癌和急性失代偿期。后者表现为静脉曲张出血、腹水和肝性脑病（HE），约占2019年全球死亡人数的2.4%。有研究表明，肝硬化的病因是不断变化的，这可能是由于对慢性病毒性肝炎治疗的显著进步，医疗保健政策的完善和生活方式的改变。值得注意的是，全球酒精消费量估计将持续增长，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关肝硬化的负担将随着2型糖尿病（T2DM）和肥胖的流行而稳步上升。代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）预计会明显影响肝硬化的病因。MAFLD将肝脏脂肪变性与代谢功能障碍、T2DM或肥胖相关因素联系起来，而不再考虑慢性肝病的具体原因。因此，推测MAFLD相关肝硬化的负担将随着时间的推移而增加，预示着肥胖在这一易感人群中作为病因或诱因发挥着关键作用。

关于肥胖，由于缺乏被普遍接受和完备的诊断标准，因此存在一个临床诊断上的困扰。例如，体重指数（BMI）是评估肥胖的经典指标，但在肝硬化的背景下，其有效性和可靠性大大降低，因为相当比例的患者可能会存在不同程度的体液潴留。BMI的另一个固有缺陷是它无法区分不同的脂肪组织分布，即皮下脂肪、内脏脂肪、肌肉内脂肪和肌间脂肪。值得强调的是，与BMI相比，内脏脂肪面积（VFA）和相关指数与预后不良的风险密切相关[1]。有趣的是，由VFA定义的内脏脂肪组织含量增加涉及一个新的术语“内脏肥胖”，能够作为肥胖的更可靠指标。孙超教授团队在既往研究中阐明了肌肉萎缩和VFA定义的肥胖对住院肝硬化患者预后的协同负面影响[2]。

另一方面，在现有文献中也使用了另一个术语“内脏脂肪蓄积”，表示内脏脂肪/皮下脂肪组织比率（VSR）较高。营养不良是与肥胖相悖的另一个极端营养状态，根据不同的评估工具，肝硬化患者的营养不良发生率约为5%至92%。尽管对营养不良没有一致的诊断标准，但在晚期肝病患者中，营养不良状态与各种不良预后之间的密切联系已得到证实。值得注意的是，肝硬化相关营养不良的存在与生存条件恶化、体成分异常、健康相关生活质量下降以及并发症可能性增加有关。

为了统一营养不良诊断标准并使其标准化，2018年发布了一项关于营养不良诊断标准的新共识，即全球领导人营养不良倡议（GLIM）。该倡议提出了一种两步模式，包括使用任何经过验证的工具进行初始营养风险筛查，以及随后进行全面评估的表现型/病因型参数。确诊营养不良需要至少一种表现型加一种病因型标准，其有效性、准确性、合理性已在多种临床情境中加以证实。此外，世界卫生组织（WHO）强调了一个与“营养不良的双重负担”有关的现象，即肥胖、营养不良以及与饮食相关的非传染性疾病同时发生，这无疑是全球范围内一个真实、日益增长、且颇具挑战性的健康问题。

在这方面，一些研究人员已经探究了营养状况与BMI定义的肥胖的预测价值。然而，尚缺乏利用VFA定义的内脏肥胖作为更可靠替代指标的数据，目前发表的证据仅检索到一篇关于直肠恶性肿瘤患者的文章。此外，VSR定义的内脏脂肪蓄积及其与营养不良的联合作用对预后的影响仍然难以确定。在这项研究中，研究人员假设在住院肝硬化患者中，营养不良与内脏肥胖或内脏脂肪蓄积共存可能会增加这部分人群的死亡风险。

本研究纳入2018-2021年于天津医科大学总医院消化内科住院的295例急性失代偿期肝硬化患者。急性失代偿被定义为至少存在以下并发症之一：内镜检查发现胃食管静脉曲张出血（GEV）、根据国际腹水协会分级的腹腔积液（腹水）、根据West Haven标准分类的HE，以及血清总胆红素≥51 µmol/L提示的严重黄疸。纳入标准:（1）年龄≥18岁；（2）在实验室、放射学、内镜、弹性成像或组织病理学数据方面证实肝硬化诊断。排除标准：（1）入院时存在慢加急性肝衰竭（ACLF）；（2）住院前3个月内无CT图像；（3）肝脏恶性肿瘤或其他肝外肿瘤；（4）拒绝定期随访。ACLF定义符合APASL制定的指南，包括慢性肝病或肝硬化患者在4周内出现凝血异常[凝血酶原时间-国际标准化比值（PT-INR）≥1.5]和黄疸（总胆红素≥85 µmol/L）伴HE和/或腹水。

在本研究中，相当比例的肝硬化患者存在腹水，因此，对于重度腹水、中度腹水和轻度腹水，分别减去15%、10%和5%，对于周围性水肿，再减去5%来计算干体重。

研究人群均接受了腹部CT扫描以获得相关参数指标（用作疾病严重程度分层、疾病进展监测以及恶性转化监测）。骨骼肌指数（SMI）由第3腰椎（L3）肌肉面积除以身高的平方（m2）计算。内脏肥胖的诊断标准是男女VFA>100 cm2[3]。此外，根据我们之前的研究，确定了内脏脂肪蓄积，即男性VSR>1.47，女性VSR>1.29[4]。

营养不良的诊断符合GLIM标准两步法。第一步采用英国皇家自由医院-营养优先工具（RFH-NPT）≥1来确定存在营养不良风险的人群。关于RFH-NPT，这一分析指标已被国际肝性脑病和氮代谢学会推荐。一项研究表明，RFH-NPT可独立预测慢性肝病患者的临床恶化和非移植患者生存结局。另一项调查表明，RFH-NPT是筛查肝硬化营养不良风险最准确的工具之一。我们团队和其他学者也分别证实了这点，因此在本研究中选择了RFH-NRT来对肝硬化的营养状况进行分层。由于失代偿期肝硬化患者具有显著的疾病负担，已经满足病因型诊断标准，故当满足三个表现型之一时，即可确诊营养不良。其中，非自主体重减轻定义为6个月内或6个月以上体重减轻>5%或>10%；低BMI值定义为年龄<70岁或≥70岁的受试者分别<18.5 kg/m2或<20 kg/m2；肌肉含量下降与我们先前诊断肌肉减少症时的SMI阈值一致。

根据内脏肥胖和营养状况将研究人群分为四组：营养良好的非内脏肥胖组（WN），营养良好的内脏肥胖组（WO），营养不良的非内脏肥胖组（MN）和营养不良的内脏肥胖组（MO）。此外，根据VSR构建另外四组：营养良好的非内脏脂肪蓄积组（WNa）、营养良好的内脏脂肪蓄积组（WA）、营养不良的非内脏脂肪蓄积组（MNa）和营养不良的内脏脂肪蓄积组（MA）。

本研究共纳入295例住院肝硬化患者，其中女性占比51.5%。CTP和MELD-Na中位数分别为8分和7.6分。肝硬化相关并发症包括176例（59.7%）腹水，21例（7.1%）HE和38例（12.9%）感染。关于合并症，分别有86例、22例和66例患者存在高血压、心脏病和T2DM。利用RFH-NPT进行营养风险筛查，共选出202名（68.5%）受试者。根据诊断标准，131例（44.4%）和158例（53.6%）患者分别诊断为营养不良和内脏肥胖。在性别差异方面，53.1%的男性和36.2%的女性被确定为营养不良，61.5%的男性和46.1%的女性被确定为内脏肥胖。其中，WN组61例（20.7%），WO组103例（34.9%），MN组76例（25.8%），MO组55例（18.6%）。

组间比较显示在性别、年龄、CTP评分、MELD-Na评分、NLR、总胆红素、白蛋白、肌酐、钠、白细胞、SMI、BMI、高血压、腹水、感染和肝硬化病因方面存在显著差异；在PT-INR、ALT、AST、LDL-C、血小板、血红蛋白、心脏病、T2DM、GEV、HE方面无显著性差异。值得注意的是，MO组患者多为男性（P<0.001），CTP评分（P<0.001）、MELD-Na评分（P<0.001）最高；总胆红素（P=0.047）、NLR（P<0.001）、肌酐（P=0.003）、WBC（P<0.001）水平最高；白蛋白（P=0.001）、钠（P<0.001）、BMI（P<0.001）水平最低，高血压（P<0.001）、腹水（P<0.001）和感染（P=0.015）发生率最高。

图1.（a）失代偿期肝硬化患者合并营养不良和内脏肥胖的1年生存曲线（b）失代偿期肝硬化患者合并营养不良和内脏脂肪蓄积的1年生存曲线

WN组、WO组、MN组和MO组的存活率分别为94.3%、90.3%、73.7%和70.9%。图1a显示了上述四组的生存曲线（log-rank检验：P=0.0001）。在单因素Cox回归分析中，与MN相比，MO与高达461%的死亡风险相关。然而，在多因素Cox回归分析中，HE、GEV、MELD-Na和白蛋白与1年全因死亡率独立相关，而MO掉出模型（表1）。

表1. 多因素COX回归分析与死亡率相关危险因素

有趣的是，新近证据强调，脂肪组织的分布而非含量与疾病严重程度的关系更为密切。因此，我们进一步通过VSR进行深入分析，以确定同一队列中同时存在营养不良和内脏脂肪蓄积的个体。最终共纳入294例患者进行分析（1例患者因无法获取皮下脂肪组织数据而被删除）。据此，共分为四组：WNa（145，49.2%）、WA（19，6.4%）、MNa（90，30.5%）和MA（40, 13.6%）。MA组患者多为男性（P<0.001），CTP评分（P<0.001）、MELD-Na评分最高（P<0.001）；NLR（P=0.003）、总胆红素（P<0.001）、肌酐（P=0.002），、WBC最高（P=0.020）；白蛋白（P=0.001）、钠（P<0.001）、SMI（P<0.001）、BMI（P<0.001）最低；腹水（P<0.001）、感染（P=0.031）发生率最高。图1b显示了上述四组的生存曲线（log-rank检验：P˂0.001）。WNa、WA、MNa和MA组的生存率分别为91.0%、94.7%、77.8%和62.5%。在单因素Cox回归分析中，与WNa相比，MA与450%的高死亡风险相关。此外，在多因素Cox回归分析中（表2），MA与1年全因死亡率独立相关（HR：2.48，95%CI: 1.06-5.79，P=0.036）。

表2. 多因素COX回归分析与死亡率相关危险因素

在这项研究中，我们详细阐述了营养不良与腹部脂肪组织过度堆积共存对失代偿期住院肝硬化患者长期预后的预测价值。我们的初步结果表明，在肝硬化背景下，VSR定义的内脏脂肪蓄积而不是VFA定义的内脏肥胖与1年全因死亡率独立相关。此外，与其他三组相比，MA组肝硬化患者的生存状况最差。综上所述，有必要对这一羸弱群体的营养状况进行细化管理，以期提供个体化精准治疗，最大限度改善患者预后。由于不同的目标人群和多样的筛查/评估工具，现有报道中肝硬化营养不良的患病率存在很大差异，这给不同研究之间的比较带来了挑战。为了抵消上述不利影响，GLIM标准被建议在多种医疗环境、病生理疾患和地理区域之间用来统一诊断。最近，GLIM定义的营养不良与多种不良后果之间的关系在肝病学领域得到了广泛证实。肝硬化作为营养失衡（过量或缺乏）的易感疾病状态，在目前研究中报道的营养不良患者比例高达五分之二（44.4%），无疑凸显了评估营养状况的临床意义和重要性。

另一个值得深入探讨的问题是营养不良和腹部脂肪组织堆积的综合效应。实际上，在临床实践中，营养不良和肥胖/脂肪蓄积之间的重叠被严重低估了。因此，阐明其协同作用的数据极为有限。这种情况非常类似于另一种独特的体成分异常，即肌少症性肥胖，意指过多的脂肪堆积掩盖了对肌肉消耗的有效评估。营养不良既可能是肥胖的原因，也可能是肥胖导致的后果，是一种由于宏量营养素/微量营养素吸收不足、失衡或过量而引发的异常病生理状态。在这种肥胖背景下，营养不良可能是由于虽然廉价，但是营养物质含量匮乏食品的广泛使用导致（这些食品带来能量正平衡和微量营养素缺乏）。此外，大量的脂肪组织可以影响维生素吸收，导致其在周围循环中浓度显著下降。例如，维生素D缺乏与成年人腹部肥胖的风险增加有关。Neito等人报道，失代偿期肝硬化患者外周血中维生素D、锌和其他微量营养素水平均有所下降。在本研究中，我们发现分别有18.6%和13.6%的患者属于MO和MA组。值得注意的是，由于NAFLD引起的肝硬化持续增加，MO或MA的比例也会相应增加，亟需引起人们对该类人群的高度和特别关注。

肝硬化患者腹部脂肪蓄积和营养不良的协同影响是多因素和复杂的。根据生存状态分析，Kaplan-Meier曲线显示无论是按照VFA还是VSR划分组别，伴有营养不良和肥胖/内脏脂肪蓄积的生存率都最低。然而，多因素Cox回归模型发现只有MA仍然作为长期死亡率的独立危险因素，而MO则不是。事实上，新近证据证明，内脏脂肪组织的分布与潜在疾病的严重程度有更密切的关系。例如，一项招募接受肝移植肝硬化患者的研究显示，较高的VSR是病理活检伴行脂肪组织炎症的独立预测因子，而且CT测量的VSR是预测不良结局的有效标志物[5]。此外，内脏部位的脂肪堆积可能导致胰岛素抵抗和持续的慢性炎症。现有文献表明，炎症环境和胰岛素抵抗都是导致营养不良和内脏脂肪蓄积的诱因。综上所述，营养不良和内脏脂肪蓄积的共存可能会在肝硬化背景下引发更严重的代谢紊乱。

MA组患者预后较差，需要更精细的管理和个体化精准治疗。一些专家共识建议，肝硬化和肥胖患者可考虑将热量摄入减少至20-25 kcal/kg/d，但需要额外增加蛋白质摄入量至2.5 g/kg。这种低热量饮食可能伴随着体重减轻，因此对于瘦体重/骨密度下降所造成的问题不容低估。值得注意的是，在失代偿期肝硬化中，体重明显减轻会诱发腹水、肝性脑病以及肌肉减少症。因此，制定个体化的方案以保证适宜的减重速度和充足的蛋白质摄入至关重要。目前，已经为肝硬化合并内脏脂肪蓄积的患者提出了一系列行之有效的方法，力争调节改善这些失代偿期患者的健康状况，例如充分的患教沟通和强化自我管理意识，开具营养治疗和运动处方（有氧运动和抗阻训练）。

总之，本研究详细阐述了营养不良和VSR定义的内脏脂肪蓄积，作为一种双重负担，对住院患者长期死亡率的协同负面影响。有必要对这一羸弱群体的营养状况进行细致管理，并提供个体化的精准治疗，以期最大限度改善患者预后。

参考文献：

[1] Fukuda T, Bouchi R, Takeuchi T, et al. Sarcopenic obesity assessed using dual energy X-ray absorptiometry （DXA） can predict cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes: a retrospective observational study [J]. Cardiovasc Diabetol, 2018, 17（1）: 55.

[2] Feng H, Wang X, Zhao T, et al. Myopenic obesity determined by visceral fat area strongly predicts long-term mortality in cirrhosis [J]. Clin Nutr, 2021, 40（4）: 1983-9.

[3] Kamo N, Kaido T, Hamaguchi Y, et al. Impact of sarcopenic obesity on outcomes in patients undergoing living donor liver transplantation [J]. Clin Nutr, 2019, 38（5）: 2202-9.

[4] Hou L, Deng Y, Fan X, et al. A Sex-Stratified Prognostic Nomogram Incorporating Body Compositions for Long-Term Mortality in Cirrhosis [J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2021, 45（2）: 403-13.

[5] Ha N B, Cho S J, Mohamad Y, et al. Visceral Adipose Tissue Inflammation and Radiographic Visceral-to-Subcutaneous Adipose Tissue Ratio in Patients with Cirrhosis [J]. Dig Dis Sci, 2022, 67（7）: 3436-44.

专家简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会高级会员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员，天津市睡眠研究会青年委员会常委。

主持完成国家自然科学基金一项。执笔以及参与3部临床指南/专家共识的编写，担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，高起点新刊Portal Hypertension & Cirrhosis编委、高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。在EASL年会、APASL年会、JSH总会、KASL年会做口头发言，在AASLD年会做壁板展示，指导学生在ACN（亚洲营养大会）做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”、APDW的“Travel Grant”、APASL的“Investigator Award”以及KASL的“Travel Award”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近80篇，他引1444次，h指数22，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。

研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

专家简介

王寒

毕业于天津医科大学，获医学硕士学位，天津市天津医院内科医师。以第一/共同第一作者身份发表SCI文章6篇。目前研究方向为慢性肝病与体成分异常/营养不良之间的关系，以及中老年人群的代谢功能障碍性疾病。