导语：近年来，肥胖和2型糖尿病（T2DM）的患病率逐渐增加，减重手术是治疗这些疾病极有效的治疗策略。垂直袖状胃切除术（VSG）已成为减肥/代谢手术中最流行的手术方法，可显著促进体重减轻，改善或治疗T2DM。近期一篇综述就VSG后肠促胰岛素增强作用和消化系统代谢变化可能有助于T2DM缓解的潜在机制进行了汇总阐述。

VSG术后T2DM缓解远超减重预期

近年来，T2DM和肥胖症的发病率和负担都有所增加，到2045年，成人糖尿病患病率预计为9.9%~12.2%。肥胖是T2DM及其相关代谢并发症的主要病理生理驱动因素，而治疗T2DM患者肥胖的益处是无可争议的。减重/代谢手术作为肥胖最有效的治疗方法，对肥胖有即时和稳定的效果。同时，在T2DM患者中同样观察到术后益处。

近年来，VSG逐渐成为最流行的减肥/代谢手术类型。VSG后的糖尿病缓解超过了减重预期。这种差异表明存在独立于减重的机制，可能部分解释为肠促胰岛素效应（特别是GLP-1）、肠道菌群变化，以及其他独立于减重的机制。

一些临床研究表明，在VSG术后2~10的随访中，糖尿病的完全缓解率约为60%~61%。在VSG术后的1~6个月和4年，观察到血糖水平（HbA1c、空腹血糖和2小时血糖）显著降低。无论体重是否减轻，最早在术后1周就可以看到血糖控制的改善。这可能是因为VSG提高了胰岛素敏感性，减少了胰岛素分泌。动物实验同样显示VSG可缓解T2DM，改善血糖控制，并通过独立于体重减轻的机制影响葡萄糖和胰岛素代谢。

VSG术后T2DM缓解的可能机制

一

肠促胰岛素

1、GLP-1和GIP

循环中的GLP-1主要由肠道L细胞分泌。GLP-1分泌的主要生理刺激是糖、脂肪和蛋白质摄入以及胆汁酸的重吸收（尤其是糖）。GIP由肠内分泌K细胞分泌。促GIP分泌的生理刺激是营养摄入，特别是脂肪。GIP和GLP-1对胰岛素分泌有累加作用。在口服葡萄糖耐量正常的健康个体中，GIP似乎介导了大部分肠促胰岛素效应，约占口服葡萄糖胰岛素应答的一半，GLP-1和葡萄糖分别占剩余的30%和20%。

GLP-1可诱导胰高血糖素抑制，抑制胃排空，降低食欲，增加饱腹感，并对心血管有益。GLP-1的全身作用可能是保护身体免受吸收不良。GIP可抑制胃酸分泌，调节骨代谢（促进骨形成）。

T2DM患者的肠促胰岛素功能受损，几乎完全失去对GIP促胰岛素作用的反应，相比之下，GLP-1则保留了大量的促胰岛素活性。在T2DM和高血糖个体中，肠促胰素效应显著减少或缺失。然而，尚未观察到T2DM患者和健康个体之间GIP和GLP-1分泌存在系统性差异。

VSG后餐后GLP-1升高，GIP似乎不受VSG影响，空腹GIP水平在VSG后保持不变。这可能与术后胃的适应性扩张有关。

VSG后胃排空加快可能也是GLP-1升高的原因，更快的胃排空导致更多的营养吸收发生在远端肠。VSG后餐后GIP无明显变化，这可能与其分布在肠前段（K细胞）有关，导致在VSG前后营养刺激可能变化不大。这表明VSG后肠促胰岛素的变化与既往提出的“后肠假说”理论相一致（图1）。大多数患者在VSG后胃排空加快，这可能是由于胃压增加，接受性松弛和适应性反射丧失，以及对肠道抑制性反馈的反应降低（VSG后内源性GLP-1分泌增加对胃排空的影响很小）。另一个原因可能是术后患者饮食的改变，因为术后患者倾向于遵循低脂饮食，使得胃排空速度更快。

图1. VSG后T2DM患者肠促胰岛素变化及改善机制

在接受GLP-1RA和手术治疗的糖尿病患者中，一些早期变化是相似的，这表明可能存在与减重手术有关的GLP-1相关通路改变。VSG后GLP-1的增加可直接作用于β细胞上的相应受体，通过腺苷酸环化酶激活下游PKA和Epac2促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。

2、GLP-2

胰高血糖素样肽-2（GLP-2）的分泌在肥胖症中也受损，并在VSG后增加。GLP-2作为一种胃肠道激素，主要调节肠上皮细胞的生长和功能，对营养物质的消化和吸收至关重要。目前尚未发现GLP-2对VSG后T2DM的缓解有明显影响。

3、PYY和CCK

餐后肽酪氨酸酪氨酸（PYY）在VSG后增加，这可能是一个被低估的关键因素。血浆PYY水平通常在餐后开始上升，口服脂类比摄入糖导致更大、更持久的血浆PYY升高。PYY可降低食欲，延迟胃排空，还能增强胰岛素反应，维持胰岛完整性。有研究发现，肥胖和T2DM可能导致餐后PYY分泌受损。由于VSG后餐后PYY与GLP-1同时升高，因此可以认为PYY也可能促进VSG后T2DM的缓解。

胆囊收缩素（CCK）是另一种胃肠道激素，也在餐后分泌以诱导短期饱腹感，在VSG后也观察到分泌增加。CCK是一种候选的肠促胰岛素，在T2DM缓解中具有明显的作为GLP-1辅助激素的潜力。

4、其他非肠促胰岛素

胃饥饿素不与胃腔接触，神经信号提供胃饥饿素分泌的主要刺激控制。胃底是胃饥饿素的最大来源，大部分胃底被切除，导致术后胃饥饿素循环水平显著降低。胃饥饿素的主要作用是刺激食欲和促进饮食，其减少会在一定程度上减少摄入量。胃饥饿素还能抑制胰岛素分泌，在健康人群中，胃饥饿素可降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌，恶化葡萄糖耐量。

二

肠道菌群、胆汁酸和代谢组学

1、肠道菌群

肠道菌群（GM）与健康有着不可否认的因果关系，包括肥胖和T2DM及相关的慢性并发症。本质上，减重/代谢手术可以纠正或改变与代谢性疾病相关的生态失调。与瘦人相比，肥胖个体的GM丰度减少。LVSG已被证明可以增加肥胖患者肠道菌群的丰度和均匀性。另也有研究观察到VSG后GM丰度和多样性的增加。

VSG后GM的变化及其作用尚不清楚，其变化可能是由于手术和术后饮食习惯的改变所致，这可能是VSG后T2DM缓解的关键因素。饮食摄入影响人体肠道微生物的结构和活性，营养饮食对T2DM有益。低热量饮食摄入可能会增加肠道微生物的多样性和丰度。

2、胆汁酸

肥胖者胆汁酸（BA）合成率较高。动物研究表明，高浓度葡萄糖和胰岛素会刺激CYP7A1（胆汁酸合成限速酶）的表达，进而增加胆汁酸池。餐后总BA浓度随着膳食脂肪含量的增加而增加，在T2DM患者中更高。空腹血清BA浓度与胰岛素抵抗呈正相关。VSG后粪便中BA水平下降，这可能与摄入量的变化有关；降低粪便BA浓度（减重）可能是VSG后T2DM缓解的一个因素。

肠道核胆汁酸受体法尼类X受体（FXR）促进葡萄糖吸收、增加肝糖原生成，肝脏FXR减少糖酵解，胰腺FXR增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，这些都有助于维持餐后状态下的葡萄糖稳态。例如，在肠内分泌L细胞中抑制FXR信号通路会增加GLP-1的产生。

有研究认为，VSG可通过膜结合G蛋白偶联胆汁酸受体GPBAR-1（也称为TGR5）增加循环BA浓度和BA信号传导，从而改善葡萄糖稳态。外周循环中的BA可能通过白色脂肪组织在VSG后T2DM的缓解中发挥作用。

肠道BA是GM生存环境的组成部分之一。研究数据表明，VSG后肠道菌群变化，特别是梭状芽孢杆菌的减少，通过LCA-VDR-SULT2A-CA7S-TGR5-GLP-1途径增加GLP-1促进VSG对人体的血糖调节作用。CA7S可能是VSG后T2DM缓解的胆汁酸途径的关键。

三

体重依赖性

在VSG后至少5年，大约一半的患者达到≥50%的体重减轻。减重/代谢手术可以缓解T2DM，当体重减轻5%或以上可降低HbA1c水平；当体重减轻到10%或以上时，血糖控制和心脏代谢危险因素可逐步改善。

肥胖可通过异位积累和低度全身性炎症引起和促进T2DM的发生和发展。“双循环假说”认为，长期过量摄入热量会导致胰腺脂肪的过度积累，进而损害β细胞功能，导致T2DM，而限制热量可以逆转这一过程。这一假说很好地解释了T2DM患者肥胖的发病机制以及VSG后肥胖患者热量限制的益处。肥胖与低度全身性炎症相关，VSG可在短期内显著缓解全身炎症，然后通过消除β细胞的炎症损伤显著改善胰岛素抵抗。

小结

总之，大多数诱导T2DM缓解的途径已被发现与食欲下降和食物摄入量减少有关，并重点关注GLP-1。全面了解这些影响的各种机制可以揭示关键的生物学途径，帮助人们选择合适的减重/代谢手术治疗肥胖和T2DM。随着未来对VSG研究的增加，特别是胃肠道激素和生态学研究，VSG后T2DM缓解之谜将进一步解开。