脂肪营养不良综合征又称脂肪萎缩综合征，是一种以特征性脂肪丢失伴严重代谢紊乱为特点的疾病。许多因素如遗传、药物、炎症和自身免疫等均可造成脂肪营养不良。由于致病机制的多因性导致脂肪组织丢失的多样性，不同类型脂肪菅养不良综合征的患者具有不同的外貌特点，表现为全身性或身体特定部位脂肪组织丢失，合并高脂血症（伴脂肪浸润性肝肿大）和严重外周胰岛素抵抗，部分患者还可出现肾脏或心脑血管等多脏器受累。脂肪营养不良综合征的发病率低，国内相关临床资料极为缺乏。对疾病认识的不足，使多数患者无法得到及时有效的诊疗，极大地影响患者的生活质量。本文中，广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享了一例关于该病的诊治经过，以期增加大家对该疾病的认识。 患者基本信息 患者女性，56岁，主诉：四肢消瘦40年，伴血糖升高15年。 现病史 患者40年前无明显诱因出现四肢、腹部及腰部消瘦，四肢血管充盈可见，面部、颈部及背部无消瘦。患者15年前于我院治疗心肌梗死时发现空腹血糖17 mmol/L，伴有口渴、多饮、多尿，伴乏力、多汗，无多食易饥，诊断为“糖尿病”，给予精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液70/30早晚各24U皮下注射治疗，自测空腹血糖（FPG）8～9 mmol/L。后自行检测血糖并调整胰岛素剂量，使用精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液70/30早晚各16U皮下注射，自测FPG 7～8 mmol/L。 为明确诊断至我院，病程中有视物模糊，手足麻、凉，饮食、睡眠正常，二便如常，体重无明显变化。既往子宫切除术后17年；心肌梗死及冠脉支架术后15年（现口服阿托伐他汀、阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷）。左侧锁骨骨折史15年，左侧桡骨骨折史2年，右侧尺骨骨折史2年；月经初潮16岁，行经5～7天，月经周期30天，适龄生育；否认乙肝、结核等传染病史；否认外伤史、输血史；无食物、药物过敏史；无吸烟、饮酒史；父亲已故，生前较瘦，母亲健康，子女健康；否认糖尿病家族史；患者工作稳定，家庭和睦，自信、开朗乐观。 体格检查 体温36.4℃，脉搏78次/分，呼吸18次/分，血压123/58 mmHg，身高165cm，体重50kg，BMI 18.37 kg/m2。患者一般状态良好，神志清，语言流利，淋巴结、眼、头颈部、胸部、腹部、脊柱、骨骼、神经系统均正常。四肢脂肪覆盖减少，肌肉明显，血管清晰可见；腹部及腰部脂肪覆盖减少，肌肉明显；肩背部脂肪覆盖正常。 辅助检查结果 （1）血、尿、便常规：正常。 （2）生化系列：血尿酸376.4μmol/L，三酰甘油2.31mmol/L。 （3）HbA1c：7.7%。 （4）糖尿病抗体：IAA、GADA、ICA均阴性。 表1. 胰岛素释放试验 （6）25-羟维生素D：8.81ng/ml。 （7）抗核抗体系列：正常。 （8）皮质醇、ACTH、甲状腺功能、甲状腺抗体、性腺系列：正常。 （9）颈动脉、下肢动脉、肝胆脾胰、泌尿系超声：肝脏轻度弥漫性病变，胆囊壁欠光滑；左侧颈动脉内-中膜不规则增厚斑块（单发）；双下肢动脉多发斑块，双下肢胫前动脉节段性狭窄，右下肢大隐静脉瓣功能不全，左下肢股静脉瓣功能不全；左肾泥沙样结石；余均正常。 （10）眼底照相：双眼眼底视盘倾斜，视网膜变薄。 （11）神经传导速度：双下肢神经传导速度正常。 （12）双能X线骨密度测定：正常。 患者血清尿酸及三酰甘油轻度升高，HbA1c不达标，糖尿病病程长，但是胰岛分泌能力并无明显受损，也不是明显的胰岛素抵抗；身材消瘦，有明显的口干、多饮、多尿症状，但是胰岛自身免疫抗体显示阴性，没有微血管并发症，大血管并发症严重。患者有轻度脂肪肝，动脉粥样硬化比较严重，颈动脉和下肢动脉都已形成粥样硬化斑块，双下肢胫前动脉存在节段性狭窄。这也跟患者既往心肌梗死病史相呼应，患者在如此消瘦情况下，全身血管粥样硬化比较严重。回顾本例患者的临床信息，结合目前患者的病史和检验结果存在一些疑点：首先，患者属于消瘦体态，清淡饮食，在口服调脂药的情况下仍存在三酰甘油升高，而且患者的消瘦是不均匀的。其次，患者的糖尿病分型属于什么？ 2、检查结果：LMNA基因突变，染色体位置chr1：156106775，变异信息c.1444C＞T（p.Arg482Trp）。于是，该患者确诊“部分脂肪营养不良综合征”。 治疗方案 LMNA基因编码核纤层蛋白A，是核膜的重要构成部分，LMNA基因突变可引起脂肪代谢障碍（包括家族性部分脂肪营养不良综合征）、过早衰老的症状及骨骼和心肌营养不良。脂肪营养不良综合征是一种复杂的疾病，需要多学科管理。在代谢水平上，目前没有任何治疗干预能够恢复脂肪萎缩区脂肪组织的功能。胰岛素抵抗的管理是困难的，主要基于规律的饮食和生活方式，减少脂肪提供的能量供应，一线非特异性治疗方案包括对糖尿病、血脂异常及相关并发症的治疗。 胆固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）是调控脂合成的重要转录调控因子，其合成后以非活性前体的形式存在于内质网，当胰岛素信号通路激活后，SREBP1从内质网转运到高尔基体，并在高尔基体受蛋白酶加工剪切形成N-SREBP1，成熟后的N-SREBP1进入细胞核，调节脂质稳态和脂肪形成基因的表达。胰岛素信号通路可以诱导细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化和核定位。在核膜，ERK1/2磷酸化c-Fos，导致其从核膜释放，并参与胰岛素靶基因转录。LMNA基因突变和（或）纤层前蛋白A积累可在核膜区形成SREBP1c、ERK1/2和c-Fos潴留并损害其转录活性，导致脂质稳态、脂肪形成和胰岛素信号通路缺陷。 于是，继续目前精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液70/30降糖治疗，贝特类药物降脂治疗。患者经过治疗后血糖控制平稳，出院1个月后自测FPG 5～7 mmol/L，餐后血糖7～8 mmol/L。体重无明显下降，三酰甘油1.6 mmol/L。 病例诊疗思考与总结 根据脂肪组织丢失的范围，脂肪营养不良综合征分为全身性和部分性；根据致病机制的不同，又可分为先天遗传性和后天获得性。即使对脂肪营养不良综合征进一步分类细化，但由于其临床表型的复杂性和致病基因的多样性，人们对疾病的了解远远不足。脂肪营养不良综合征有多种分型，各型都有其特点，如发病时间不同、脂肪病变分布范围不同、伴发疾病不同。 先天性部分性脂肪营养不良综合征以家族性部分性脂肪营养不良（Familial Partial Lipodystrophy，FPLD）最常见。FPLD为常染色体显性遗传病，根据突变基因的不同可分为5型。FPLD1型又称Kobberling综合征，突变基因暂不明确，目前所报道案例均为女性。FPLD1型患者的脂肪丢失特点为四肢皮下脂肪缺失，躯干脂肪含量正常或增多。由于Kobberling综合征相关报道案例少，其发病机制、流行病学和临床特点不十分明确。FPLD2型又称Dunnigan综合征，突变基因为LMNA，主要编码核纤层蛋白A和C，对脂肪细胞分化、复制和成熟有重要的调控作用。典型LMNA基因突变所致脂肪丢失部位主要为四肢和胸腹部，而锁骨以上部位出现脂肪堆积。 近年来发现LMNA基因特殊位点突变可出现不典型外貌，表现为四肢和锁骨以上区域脂肪丢失，伴腹部脂肪堆积。此外，LMNA基因突变可出现早老症、横纹肌肌病、周围神经病等，与Dunnigan综合征合称LMNA病。它们可以独立出现或相互重叠。FPLD3型为PPARG基因突变所致，多为杂合子。患者的脂肪丢失特点与FPLD2型类似，但锁骨以上区域脂肪组织丢失。由于突变累及的PPARG相关通路在糖脂代谢过程中起重要作用，因此该型患者糖脂代谢紊乱更加严重。FPLD4型突变基因为AKT2，编码蛋白激酶B，作用于脂肪细胞分化和胰岛素下游信号。该基因异常造成脂肪细胞丢失和胰岛素抵抗。FPLD5型突变基因为PLIN1，编码的脂滴包被蛋白1型参与脂滴形成，调控脂质载体溶解和合成。PLIN1基因的异常使机体出现脂质的运输和储存障碍[1,2]。 FPLD临床表现多种多样，以青春期发病的选择性皮下脂肪缺失伴胰岛素抵抗等代谢异常为特征。严重胰岛素抵抗可引起黑棘皮样变、假性肢端肥大症、卵巢功能异常、糖脂代谢紊乱等，因此其常被误诊为代谢综合征、2型糖尿病、多囊卵巢综合征、肢端肥大症及库欣综合征等。很多患者可能是以2型糖尿病、高脂血症等合并症就诊，局限于患者局部某一表现，不能对疾病追根溯源，极易导致误诊或漏诊，只有从更全面的角度出发才能做出更准确的诊断[3,4]。 对于消瘦的糖尿病患者，详细体格检查有助于发现脂肪分布差异，其诊断分型需要时刻警惕脂肪萎缩型糖尿病。脂肪萎缩型糖尿病易合并血脂异常、脂肪肝、自身免疫性疾病及心血管疾病，诊疗过程中需要综合治疗。基因检测是诊断先天性全身脂肪营养不良和FPLD的金标准，早期基因诊断能够为患者及其家属带来更大的临床获益。 [1] Sollier C, Vatier C, Capel E, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2020;81(1):51-60. [2] Guillín-Amarelle C, Sánchez-Iglesias S, Araújo-Vilar D. Med Clin (Barc). 2015;144(2):80-87. [3] Ficarella R, Laviola L, Giorgino F. Curr Diab Rep. 2015;15(3):12. [4] Vatier C, Jéru I, Fellahi S, et al. Ann Biol Clin (Paris). 2020;78(3):261-264.