编者按：作为全球规模最大、学术水平最高的国际临床肿瘤学会议，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日至6月4日在芝加哥举行。
北京大学肿瘤医院李健教授分享：《NB003(一种广谱KIT/PDGFRα抑制剂)在晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者中的I期研究》
摘要号：11518
背景
NB003是一种强效且选择性的针对KIT/PDGFRα的小分子酪氨酸激酶抑制剂。它旨在抑制KIT/PDGFRα的广泛原发性和获得性伊马替尼抗性突变。
方法
这是一项首次在人体中进行的1期临床研究，针对已对伊马替尼及其他标准治疗（SoC）进展或不耐受的晚期胃肠间质瘤（GIST）患者。患者每日两次口服NB003。研究采用加速滴定法，随后使用贝叶斯最佳区间（BOIN）设计。确定最大耐受剂量（MTD）或最小预期生物效应剂量（MAD）后，探索假定的第2阶段推荐剂量（RP2D），以确定最终RP2D。主要终点是安全性和耐受性。其他终点包括药代动力学（PK）、疗效和循环肿瘤DNA（ctDNA）的突变状态。
结果
截至2024年1月10日，共有42名患者（中位年龄55岁[范围33-81岁]；69%为男性；71.4%的ECOG表现状态为1；69%的患者KIT基因外显子11有原发性突变；中位4次先前接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗[范围2-7]）在剂量递增阶段接受治疗。测试了七个剂量水平（DL），包括3mg（1名患者）、6mg（1名患者）、12mg（3名患者）、20mg（15名患者）、30mg（15名患者）、35mg（4名患者）、40mg（3名患者）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括无症状肌酸磷酸激酶（CPK）增加（92.9%）、贫血（78.6%）、天门冬氨酸转氨酶（AST）增加、面部水肿、白细胞计数下降（均为76.2%）、眼周水肿（66.7%）、中性粒细胞计数下降（64.3%）、淀粉酶增加（57.1%）、脂肪酶增加（52.4%）、血小板计数下降（45.2%）、外周水肿（38.1%）。最常见的3级及以上TRAEs包括贫血（61.9%）、无症状CPK增加（59.5%）、中性粒细胞计数下降（23.8%）、白细胞计数下降（21.4%）。导致治疗中断的TRAEs在20mg DL的2名患者（疲劳、肿瘤出血）中报告，在30mg DL的2名患者（AST增加、白细胞计数下降）中报告，以及在40mg DL的1名患者（面部水肿）中报告。在40mg DL的2名患者（疲劳、面部水肿）和30mg DL的2名患者（发热性中性粒细胞减少症、斑丘疹、AST增加）中发生了剂量限制性毒性（DLTs）。在42名接受治疗的患者中，根据研究者评估的mRECIST v1.1，确认的客观缓解率（ORR）为26.2%（11/42，95% CI：13.9, 42.0），疾病控制率（DCR）为73.8%（31/42，95% CI：58.0, 86.1）。大多数反应（7/11）仍在进行中。在基于给药前ctDNA的患者中观察到肿瘤反应，这些患者具有在KIT激酶结构域的ATP结合位点和活化环中获得的抗性突变（包括3名外显子11/13患者，3名外显子11/17患者，2名外显子17患者，1名外显子16患者，1名外显子9/17患者，1名未检测到的患者）。在ctDNA中KIT突变等位基因分数（MAF）的变化与基线肿瘤大小的变化之间观察到相关性。
结论
在经过大量预处理的晚期GIST患者中，NB003显示出易于管理的安全性概况，并且对KIT中的广泛继发性抗性突变显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。根据整体安全性和疗效，RP2D被定义为每日两次20mg。目前正在招募不同GIST线中的扩展队列。
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