“ 胶质母细胞瘤是成人中最具侵袭性的脑肿瘤，预期寿命很短。两种新的免疫疗法可以在治疗后一两天内迅速缩小那些复发性胶质母细胞瘤患者的致命脑肿瘤。这两种新疗法是如何做到的？又有何副作用？”

胶质母细胞瘤是最常见、最具有侵袭性的成人脑肿瘤，经诊断后的预期寿命仅有12至18个月。手术、放疗和化疗，可能会一段时间内缓解肿瘤，但复发很常见。当这种情况发生时，死亡通常会在一年内发生。

免疫系统的T细胞可以对抗疾病，但癌症有办法隐藏。CAR-T免疫细胞疗法通过对患者自身的T细胞进行基因改造，以便能够更好地找到特定的癌细胞。CAR-T疗法一直以来被成功地用于对抗白血病、淋巴瘤等血液恶性肿瘤，但实体瘤一直难以奏效。

胶质母细胞瘤和其它实体瘤的挑战是肿瘤异质性。这意味着并非所有胶质母细胞瘤都有相同的抗原，可以被CAR-T细胞被设计攻击。每个患者的胶质母细胞对他们来说都是独一无二的，是含有不同突变的癌细胞混合物，所以对一个患者有效的治疗方法可能对另一个患者没有疗效。此外，胶质母细胞瘤还善于逃避免疫细胞的攻击，甚至是CAR-T疗法中使用的重编程细胞。

宾夕法尼亚大学和麻省总医院各自开发了双管齐下的方法，在标准治疗后肿瘤复发的胶质母细胞瘤患者中进行了试验，结果都如何呢？

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双靶点CAR-T细胞疗法

来自宾夕法尼亚大学的研究人员称，通过患者的脑脊液提供双靶点、以免疫为中心的CAR-T癌症治疗，可以迅速缩小致命的胶质母细胞瘤。

CAR-T免疫细胞疗法利用患者免疫系统T细胞的力量，这些T细胞被重新编程以寻找和破坏癌细胞上发现的特定蛋白质。

在这项试验性研究中，CAR-T疗法专注于癌细胞的两个蛋白质靶点，使肿瘤细胞的藏身之处更少。参加试验的所有6名胶质母细胞瘤患者在CAR-T疗法之后，脑部MRI扫描显示肿瘤在治疗后一两天内明显缩小。在一部分患者中，这种疗效已经持续了几个月。

从左至右，标有红色和绿色箭头的脑肿瘤在双靶点CAR-T免疫疗法治疗后一天消失

在上述试验中，研究人员决定靶向胶质母细胞瘤细胞上的两种蛋白质来限制肿瘤逃逸的机会。其中一个靶点是表皮生长因子受体（EGFR），被认为存在于60%的胶质母细胞瘤中。其中另一个靶点是白细胞介素-13受体α2，在超过75%的胶质母细胞瘤细胞中被发现。

为了确保CAR-T细胞能直接进入大脑，研究团队没有像往常一样通过静脉点滴CAR-T细胞，而是直接将CAR-T细胞递送到脑脊液中，通过脑脊液直接接触到瘤细胞。

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CAR-TEAM疗法

来自麻省总医院的研究人员将CAR-T与T细胞结合抗体分子相结合（这种方法被称为CAR-TEAM）。这些分子可以吸引附近的常规T细胞加入杀灭癌细胞。这种CAR-T结合的靶点是表皮生长因子受体（EGFR）蛋白质。如上所述，EGFR被认为存在于60%的胶质母细胞瘤中，但不包括正常脑组织。

同样地，研究人员也将CAR-TEAM输注到3名胶质母细胞瘤患者的脑脊液中。一两天后的脑部MRI扫描显示所有患者的肿瘤迅速开始缩小。

一名患者对实验性治疗的反应持续了六个多月。然而另外两名患者的肿瘤很快开始再生，且其中一名患者对重复治疗不起作用。

从左至右，圈内的脑肿瘤在CAR-TEAM疗法治疗后一两天内显著缩小

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上述两种免疫疗法有副作用吗？

当然，每种疗法都有其副作用。除了胶质母细胞瘤细胞外，CAR-T疗法也能杀死健康的脑细胞。这种副作用被叫做神经毒性。上述试验中患者也出现了实质性的神经毒性，但研究人员说这种副作用对患者来说是可控的。

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写在最后

上述两项研究分别发表在《自然医学》和《新英格兰医学杂志》上，研究人员都对实验性研究结果感到振奋，两种新型CAR-T细胞疗法快速让胶质母细胞瘤患者在一两天内肿瘤迅速缩小。

然而，这种双靶点CAR-T细胞疗法和CAR-TEAM疗法如何更持续地治疗更多复发性胶质母细胞瘤患者，还需要更多研究。

更多有关CAR-T疗法和胶质母细胞瘤治疗新技术，可点击下列文章：

参考文献N Engl J Med. 2024 MarNat Med. 2024 Mar

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