先天免疫反应可保护人类免受环境刺激物、病原体和组织损伤。

这种保护机制部分与识别体内外来致病成分后引发炎症有关。炎症反应是由称为炎症小体的大蛋白质复合物引起的。

1985 年，Hanazawa 及其同事发现，暴露于脂多糖 （LPS） 会触发小鼠腹膜巨噬细胞中白细胞介素-1 （IL-1） 的产生。

然而，炎症小体一词仅在 2002 年才被创造出来。同年发现了第一种炎症小体，即 NACHT、LRR 和 PYD 结构域蛋白 1 （NLRP1）。

多项研究已经确定了炎症小体与各种自身免疫性和自身炎症性疾病（如代谢紊乱、心血管疾病和神经退行性疾病）之间的密切关联。

由于炎症和异常的炎症小体活动而发展出几种心血管疾病。在动脉粥样硬化的情况下，炎症小体激活导致IL-18的产生增加，从而导致疾病病理学。

血液中低密度脂蛋白 （LDL） 和游离脂肪酸 （FFA） 水平升高会触发 pro-IL-1β 的产生。CD36 触发胆固醇结晶和氧化的 LDL 内化，从而通过吞噬溶酶体损伤激活 NLRP3 炎症小体。这项研究表明，低密度脂蛋白和FFAs充当炎症小体激活信号。

NLRP3 在小胶质细胞、神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达。这种炎症小体与多种脑部病变有关，包括阿尔茨海默病 （AD）、多发性硬化症 （MS）、帕金森病 （PD）、肌萎缩侧索硬化症 （ALS） 和中枢神经系统 （CNS） 感染。

最近，炎症小体激活与AD患者认知缺陷风险增加相关。

研究表明，功能性NLRP3蛋白与神经退行性疾病的神经炎症有关

已经鉴定出许多与各种疾病有关的炎症小体。因此，炎症小体信号通路可以作为开发新疗法的潜在治疗靶点。

目前，几种靶向炎症小体相关通路的药物已获准商业化使用。然而，没有一种药物直接靶向炎症小体。

最近，科学家们专注于开发用于治疗目的的炎症小体传感器蛋白抑制剂。Tranilast 是一种用于治疗过敏的药物，被发现通过直接结合 NACHT 结构域来阻止 NLRP3 组装。

最近的一项研究报告说，从药用植物中提取的几种生物活性化合物可以抑制NLRP3或AIM2炎症小体。

例如，costunolide 是一种从 Saussurea lappa（一种药草）中提取的生物活性化合物，它可以与 NLRP598 的 NACHT 结构域中的 Cys3 结合。

实验室和临床试验在评估炎症小体靶向策略时都观察到了有希望的结果。考虑到炎症小体在多种疾病中的作用，必须探索未来开发更新颖的治疗策略。

资料来源

(2024) The role of inflammasomes in human diseases and their potential as therapeutic targets. Signal Transduction and Targeted Therapy. 9(1), pp.1-30. doi: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01687-y. https://www.nature.com/articles/s41392-023-01687-y