编者按：2024年8月13日，中山大学肿瘤防治中心张力教授和方文峰教授领导的研究团队，成功开展了一项名为“FL-ALTER”的临床研究。该研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估“安罗替尼联合吉非替尼”与“安慰剂联合吉非替尼”作为一线治疗方案，对ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效对比。研究结果已于国际知名学术期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上正式发表。

中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心周华强主治医师、张亚雄副主任医师、陈港副主任医师、广西医科大学附属肿瘤医院于起涛教授、佛山市第一人民医院张华教授为共同第一作者。本研究受到中山大学肿瘤防治中心308研究经费支持。

专家介绍

张力

中山大学肿瘤防治中心内科二级教授、博导、肺癌首席专家

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会肺癌组组长

广东省医学会临床研究学分会主任委员

广东省临床医学会精准医学分会主任委员

方文峰

中山大学附属肿瘤医院主任医师，肺癌主诊教授，博士研究生导师

曾赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修学习

国家特支计划青年人才项目获得者

广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才

广东省杰出青年医学人才

广州市珠江科技新星

CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

CSCO鼻咽癌专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

背景

在我国，肺癌以其高发病率和死亡率，成为恶性肿瘤中的一个主要威胁。特别是在靶向治疗领域，EGFR（表皮生长因子受体）突变是最受关注的靶点之一。目前，国内已有多种针对EGFR的靶向药物成功上市，为患者提供了新的治疗选择。然而，EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在治疗过程中出现的耐药问题，仍是一个亟待解决的临床挑战。

临床前研究揭示了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）与抗血管生成药物之间可能存在的协同增效作用。国际和国内的专家学者已经开展了多项III期临床研究，这些研究表明，在EGFR-TKIs治疗的基础上，联合使用贝伐珠单抗或雷莫西尤单抗能够显著延长患者的无进展生存期。然而，由于这些药物需要注射给药，可能会给患者带来一定的不便。

安罗替尼，作为我国自主研发的口服小分子多靶点抗血管生成药物，已于2018年获得国内非小细胞肺癌适应症的批准。考虑到安罗替尼在临床试验中显示出的疗效和安全性，以及口服给药的便利性，张力教授和方文峰教授领导的研究团队在现有数据的基础上，发起了FL-ALTER研究。这项研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，目的是评估安罗替尼联合吉非替尼与安慰剂联合吉非替尼作为一线治疗方案，在治疗携带EGFR突变（19-del/21-L858R）的晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。

方法

在2019年4月~2021年8月的研究期间，共有315名患者被随机分配到两个治疗组：吉非替尼联合安罗替尼组（157名患者）和吉非替尼联合安慰剂组（158名患者）。本研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），这是衡量疾病未出现进展的时间长度，是评估治疗效果的关键指标。

除了主要终点，研究还设置了多个次要终点，以全面评估治疗方案的疗效和安全性。这些次要终点包括客观缓解率（ORR），即肿瘤缩小达到一定标准的患者比例；疾病控制率（DCR），即肿瘤缩小或保持稳定的患者比例；缓解持续时间（DoR），即患者从开始治疗到肿瘤再次增长的时间；总生存期（OS），即从随机分组到患者死亡的时间；以及安全性评估，包括治疗过程中出现的不良事件和严重不良事件的发生率和类型。

研究流程图

结果

在FL-ALTER研究中，安罗替尼联合吉非替尼组的中位无进展生存期（PFS）达到了14.8个月，相比对照组的11.2个月，疾病进展或死亡的风险显著降低了36%（风险比HR=0.64；95%置信区间CI：0.48-0.86；p=0.003）。这一结果表明，联合用药方案能够显著延长患者的无进展生存期，其中位缓解持续时间（mDoR）也较长，分别为12.48个月和9.46个月。

PFS数据

亚组分析显示，在所有考察的亚组中，PFS均有显著获益。特别是对于携带21-L858R和19-del EGFR突变的患者，风险比分别为0.63和0.60，显示出明显的治疗效果。此外，对于基线时存在脑转移的患者，联合用药方案的获益更为显著，风险比降至0.47。

亚组分析

安全性数据显示，3级及以上治疗相关不良事件（TEAE）在联合组中的发生率为49.7%，而对照组为31%。在联合组中，主要出现的3级及以上不良事件为高血压，但并未观察到非预期的不良反应，整体安全性是可耐受的。

研究团队在试验过程中收集了患者的血液样本，并进行了广泛的基因分析。结果显示，即使是在常见的合并TP53突变的患者群体中，联合用药方案也能带来获益。特别是对于存在EGFR拷贝数变异（EGFR-CNV）的患者，联合方案的获益更为显著，风险比低至0.27。

FL-ALTER研究的创新之处在于，它从生物标志物的角度探索了联合用药方案的潜在获益人群，这与当前精准医疗的理念高度契合。通过这种深入的生物标志物分析，研究为临床实践提供了指导，帮助医生为患者制定更加个性化的治疗方案。

动态基因测序监测

结论

FL-ALTER研究的结果整体上达到了预期目标，为携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了一种新的治疗策略，有效延缓了耐药性的发展。该治疗方案采用的双口服药物形式，不仅方便患者服用，也极大地提升了治疗的依从性。这一发现为临床医生和患者带来了更多样化的治疗选择，丰富了晚期NSCLC的治疗方案。

展望未来，我们将持续探索更多创新的治疗方式，以实现对靶向治疗耐药问题的精准克服或延缓。在三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）广泛应用的背景下，如何进一步推迟耐药的发生或有效克服耐药，将成为我们研究工作的重点。我们期待通过不断的科研努力，为患者带来更长期的生存获益和更高质量的生活。

版权声明

本文版权归“中山大学肿瘤防治中心”。