一、文献信息
题目：In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy（体内树突状细胞重编程用于癌症免疫治疗）
杂志：Science
影响因子：44.59
通讯作者：隆德大学 ——Carlos-Filipe Pereira
发表时间：2024 年 9 月 5 日
DOI：10.1126/science.adn9083
二、In Brief
本研究着力解决肿瘤免疫治疗中的两大主要障碍。其一，肿瘤细胞往往存在抗原呈递不足的问题，难以有效激发免疫系统；其二，即使免疫系统能识别肿瘤细胞，免疫细胞也常被阻挡在肿瘤微环境之外，无法发挥作用。
研究团队借助腺病毒载体，将三种转录因子（PU.1、IRF8、BATF3）输送至小鼠体内的黑色素瘤肿瘤细胞中，使这些肿瘤细胞获得类似 1 型常规树突状细胞（cDC1）的功能。经转录因子重编程的肿瘤细胞，不但能更好地呈递抗原，还可招募多克隆的细胞毒性 T 细胞，促使肿瘤退化，并建立长效的系统性免疫反应。此外，在人类肿瘤类器官和异种移植模型中，这种重编程不受肿瘤微环境的免疫抑制影响，显示出该策略在临床应用的潜力。
三、背景知识
1. 免疫治疗的局限性尽管免疫检查点抑制剂如 PD - 1/PD - L1 阻断抗体在部分癌症类型中疗效显著，但仍有许多患者对这种治疗无反应。原因之一是肿瘤细胞无法有效激活 T 细胞，或者 T 细胞难以浸润肿瘤微环境。
2. 抗原呈递细胞与肿瘤抗原肿瘤的抗原呈递是启动免疫应答的关键环节。正常情况下，树突状细胞是最强效的抗原呈递细胞，负责处理和呈递外源抗原给 T 细胞。然而，在许多肿瘤中，这一过程受到抑制或不完全。
3. 转录因子在细胞命运决定中的作用转录因子如 PU.1、IRF8 和 BATF3 在免疫细胞的发育和功能中起着重要作用。研究表明，通过转录因子重编程，肿瘤细胞可以获得类似树突状细胞的功能，从而成为免疫系统的攻击目标。
4. 肿瘤微环境与免疫抑制肿瘤微环境通常充斥着抑制免疫反应的信号，如调节性 T 细胞、髓系抑制细胞等，这些因素会阻碍免疫细胞的浸润和杀伤功能。如何突破这种免疫抑制一直是免疫治疗的难题。
5. 树突状细胞类型与抗肿瘤免疫1 型常规树突状细胞（cDC1）在启动抗肿瘤免疫中至关重要，能够有效激活 CD8 + T 细胞，介导抗肿瘤效应。通过重编程肿瘤细胞为类似 cDC1 的细胞，可直接改变肿瘤内的免疫微环境。
四、主要结论
1. cDC1 重编程在体内的实现与效果通过 PU.1、IRF8 和 BATF3 等因子在体内诱导肿瘤细胞重编程，研究显示肿瘤细胞成功向 cDC1 细胞样表型转化。这种重编程不仅在表型和转录水平上有效，还能在功能上驱动肿瘤特异性免疫反应，激发抗肿瘤免疫。
2. 肿瘤局部淋巴结构（TLS）形成的诱导在黑色素瘤模型中，cDC1 重编程诱导了类似 TLS 的结构形成，增加了肿瘤内部的 TCF - 1 + T 细胞、B 细胞和循环 Tfh 细胞。这表明 cDC1 重编程可作为一种通过重塑肿瘤微环境（TME）内免疫微环境来增强免疫反应的潜在机制。
3. 基因治疗递送的潜力采用非整合性腺病毒载体递送重编程因子，可有效在实体瘤中诱导 cDC1 重编程，并观察到肿瘤生长的延迟和抑制。这种方法在体内具有较高的转导效率、安全性和转基因表达速度，展现出作为免疫疗法的实际应用潜力。
4. cDC1 重编程与其他免疫疗法的协同作用研究发现，cDC1 重编程与免疫检查点阻断（ICB）疗法联合使用时，能够增强免疫治疗效果，尤其在免疫抑制较强、低免疫原性的肿瘤中。未来还可探索与其他免疫疗法（如 CD40 抗体、CAR - T 细胞）联用的效果，进一步提高治疗效率。
5. 抗肿瘤免疫的持久性与系统性cDC1 重编程不仅能提供局部抗肿瘤免疫反应，还可引发系统性、持久的抗肿瘤免疫反应，显著延长动物模型的生存率，表明其在临床应用中的巨大潜力。
五、借鉴之处
1. 探索 cDC1 重编程在其他癌症类型中的应用研究显示 cDC1 重编程在黑色素瘤和胰腺癌中效果显著，我们可进一步探索这一策略在其他癌症类型中的应用，特别是在那些免疫反应较弱的实体瘤中。
2. 结合基因治疗技术开发个性化免疫疗法本研究通过基因治疗递送重编程因子，实现肿瘤细胞的在体重编程，为未来开发个性化免疫疗法提供了技术支持。我们可进一步优化基因递送系统，并探索其他可能的基因编辑工具。
3. 与其他免疫治疗策略的联合应用cDC1 重编程在增强免疫检查点阻断疗法效果方面表现出协同效应，提示我们可以探索将 cDC1 重编程与其他免疫疗法（如 CAR - T、CD40 抗体）联合应用，以增强治疗效果。
4. 优化非病毒递送方法尽管腺病毒载体表现出较好的转导效率和安全性，但非病毒递送方法（如 RNA 分子或小分子组合）在癌症疫苗和 iPSC 重编程中的应用也值得探索。这些方法可能在成本、安全性和递送效率方面具有优势。
