导读
在人类追求健康长寿的征途中，衰老是一个避不开的话题。随着岁月的流逝，人体逐渐显现出各种衰老迹象，包括身体机能的下降、慢性炎症的增多以及疾病风险的增加。这些变化在很大程度上与免疫系统的衰老密切相关。免疫系统作为人体的防御体系，其功能的衰退直接影响到个体的健康状态与寿命。因此，如何减缓或阻止免疫系统的衰老，是保持健康衰老、延长寿命的关键目标。
在免疫系统的大家庭中，淋巴细胞（如B细胞、T细胞和NK细胞）、单核细胞和树突状细胞这些细胞通过不断的互动，共同维护着人类身体的平衡。NK细胞作为免疫系统家族中的沟通能手，它们能够与其他细胞成员进行交流，并且能精准地找到并对付衰老的细胞。
NK细胞：免疫系统的“重要角色”
NK细胞，作为先天淋巴细胞的主要亚群，在免疫系统中扮演着至关重要的角色。它们不仅能够直接杀伤病毒感染的细胞和突变细胞，还参与调节免疫反应，维护机体的免疫平衡。NK细胞的这一特性使其成为研究抗衰老疗法的理想候选者。特别是在对抗衰老细胞和减少炎症方面，NK细胞展现出了独特的优势。
随着年龄的增长，NK细胞的功能也会逐渐下降，这与其数量减少、活性降低以及对靶细胞识别能力减弱有关。因此，如何通过外源性干预增强NK细胞的功能，成为抗衰老研究的重要方向。
2022年11月发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》的一个研究通过五个临床案例探讨了自体扩增激活的NK细胞（aNK）对免疫衰老的影响[1]。研究评估了自体扩增激活的NK细胞疗法的安全性、减少衰老免疫细胞的能力以及其在抑制人类炎症反应中的效果。
通过一系列精细的实验设计，揭示了自体扩增激活的NK细胞在延缓衰老方面的四大重要结论。研究结果表明，自体扩增激活的NK细胞疗法不仅安全，还能有效减少免疫衰老，并在减少与年龄相关的炎症反应中发挥作用。
结论一
扩增激活的NK细胞，对衰老细胞的清除效果更强
研究首先比较了自体NK细胞（aNK）与外周血单个核细胞（PBMC）中原始NK细胞对衰老细胞的清除能力。通过细胞毒性实验，研究人员发现，自体扩增激活的NK细胞在体外展现出了更强的、剂量依赖性的细胞毒性活性，能够更有效地针对K562细胞（一种常用的靶细胞）以及衰老的人类皮肤成纤维细胞。
PBMC和aNK细胞对K562细胞（A）和衰老的人类皮肤成纤维细胞（B）的细胞毒性作用
这一结果表明，经过体外扩增和激活的NK细胞，其杀伤衰老细胞的能力得到了显著提升。这为利用NK细胞清除体内衰老细胞，从而减缓衰老过程提供了有力的证据支持。
结论二
NK细胞输注可降低衰老标志物的表达
为了进一步验证自体NK细胞对免疫衰老的影响，研究者让5名患者在接受自体扩增激活的NK细胞输注后进行了细胞回输前后衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶的水平检测。p16和β-半乳糖苷酶，这两种标志物在衰老细胞中表达增加，是评估免疫衰老的重要指标。
并且将5名患者分为组1和组2两个组，其中组1包含3名患者，他们输注分别输注了1.0 × 10^9个自体NK细胞，并在输注aNK细胞前以及输注后第14天和第90天评估衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶。
结果显示：在体扩增激活的NK细胞输注之前，队列1捐献者的PBMCs中p16和β-半乳糖苷酶含量较高。年纪最大的捐献者A的这两种标志物的水平最高，而最年轻的捐献者C的水平最低，暗示衰老标志物的水平与年龄的增长密切相关。
输注aNK细胞后第14天，所有捐献者的这两种标志物都有所下降，这表明无论年龄大小，免疫衰老都有所减少。
然而到了第90天，这两种衰老标志物又接近初始水平。这一现象可能是因为aNK细胞的活性有限，导致治疗效果的短暂性。
自体NK（aNK）细胞输注对于不同年龄段供体血液中衰老标志物的影响。选取了三位不同年龄段的供体：70岁的供体A、51岁的供体B和41岁的供体C，从他们身上分离了人外周血单个核细胞（PBMCs），并测量了这些细胞中衰老标志物p16（A）和β-半乳糖苷酶（B）的水平
这一发现不仅证实了自体NK细胞能够直接降低免疫衰老标志物的表达，也揭示了维持长期效果可能需要多次输注的必要性。
结论三
定期输注NK细胞，维持长期抗衰老效果
为了探究免疫衰老是否能持续更长时间，研究人员对队列2的2名受试者（捐献者D和E）接受了两次更大剂量的aNK细胞输注，每次输注的剂量为2×10^9个自体NK细胞，时间间隔为192天。并在第0、56、192/0、210/18、301/109和459/267天评估p16和β-半乳糖苷酶，总研究期为459天。
结果发现，捐献者E的免疫衰老水平高于第一次输注时的水平（459天前）（图3）。基于队列2的p16和β-半乳糖苷酶数据，可以推断标志物恢复到较高水平需要4到6个月，这意味着为了有效减少免疫衰老，人类可能需要定期进行自体NK细胞输注治疗。这是首次记录到在两次自体NK细胞输注后，免疫衰老的减少持续超过1年。
aNK细胞输注对体内人PBMC衰老标志物p16（A）和β-半乳糖苷酶（B）的影响
结论四
输注NK细胞可减少促炎标志物的表达
除了直接降低免疫衰老标志物的表达外，自体NK细胞输注还展现出了减少促炎标志物的能力。研究人员对受试者进行了炎症谱分析，检测了包括铁蛋白、MCP-1、IL-6和IFN-γ等在内的50种细胞因子的水平变化。
结果显示，在自体NK细胞输注后，这些促炎标志物的水平显著降低。特别是铁蛋白、MCP-1、IL-6和IFN-γ等关键炎症蛋白的下降，表明NK细胞输注能够有效减轻体内的炎症反应。
这一发现进一步拓宽了自体NK细胞在抗衰老治疗中的应用前景，特别是在治疗与衰老相关的慢性炎症性疾病方面。
此研究显示，利用自体NK细胞（aNK）进行输注是一种安全有效的治疗方法，它能显著减缓免疫衰老的过程，效果可持续达六个月之久，从而为应对与衰老相关的炎症及免疫衰退问题提供了全新的治疗思路。
然而，值得注意的是，该研究的样本基础较为有限，仅包含了五个案例。鉴于此，为了巩固并验证这些积极成果，未来亟需开展更大规模、设计更为周密的研究，以进行更为深入和精确的比较分析。我们有充分的理由期待，NK细胞将在未来的医学领域展现出巨大的潜力与光芒。
参考来源：
[1]Chelyapov, N., Nguyen, T. T., & Gonzalez, R. (2022). Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs. Biochemistry and biophysics reports, 32, 101380.
