近年来，干细胞治疗在眼科领域的应用取得了显著进展，特别是在修复角膜损伤方面。11月7日《柳叶刀》发表了一项里程碑式的研究，首次利用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS）成功治疗了四位角膜受损的患者，为干细胞在眼科学中的临床应用开辟了新的可能性。这项研究不仅对眼科领域有着深远的意义，也为未来干细胞治疗其他类型疾病提供了宝贵的经验和指导。

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角膜缘干细胞缺乏症

角膜的外表面依赖于角膜缘区域——一个环绕虹膜的黑色环状地带中的干细胞库来维持。一旦这个至关重要的细胞再生源泉枯竭，便会引发一种名为角膜缘干细胞缺乏（LSCD）的病症。在此情况下，角膜会逐渐被疤痕组织覆盖，最终可能导致视力丧失。

这种病症的诱因可能包括眼部受伤、自身免疫系统的紊乱或是遗传性病症。目前，针对LSCD的治疗手段相当有限，通常涉及从患者的另一只健康眼睛中提取干细胞，进而培育角膜细胞进行移植，但这一方法具有侵入性，并且疗效并不稳定。对于那些双眼均受影响的个体，采用来自逝者捐赠的角膜进行移植成为了一种备选方案，然而，有时受体的免疫系统会对移植的角膜产生排斥反应。

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诱导多能干细胞的应用突破

发表在《柳叶刀》上的这项研究，是一项非随机、单组的临床研究，研究在大阪大学医院眼科进行，共涉及4位LSCD患者的4只眼睛。患者包括：一名44岁的女性（患者1），患有原因不明的LSCD；一名66岁的男性（患者2），患有眼部黏膜类天疱疮；一名72岁的男性（患者3），原因不明的LSCD；以及一名39岁的女性（患者4），患有中毒性表皮坏死。将同种异体人类iPSC衍生的角膜上皮细胞片（iCEPS）移植到患者受损的眼睛中。

手术采用两组HLA不匹配的移植手术，患者1和患者2接受低剂量的环孢素治疗，而患者3和患者4则未接受。主要结局为安全性，主要通过不良事件来评估，并在52周的随访期内以及额外的1年安全监测期内持续监测。次要结局反映疗效。

人类iCEPS的制作与移植来自日本大阪大学的眼科医生西田幸二（Kohji Nishida）及其同事使用了一种替代细胞来源——诱导多能干细胞（iPS细胞）——制作角膜移植物。他们从一位健康捐赠者身上提取血细胞，并将其重编程至类似胚胎的状态，然后将其转化为一层薄薄的、鹅卵石状的角膜上皮细胞片。

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手术效果及视力改善

在移植手术后的两年间，所有接收者均未报告任何重大不良反应。值得注意的是，移植物并未形成肿瘤，这是iPS细胞培育过程中已知的一个潜在风险，同时，即便是在两位未接受免疫抑制治疗的患者中，也未观察到明显的免疫排斥现象。“看到移植物能够被接纳，确实让人安心不少。”Bharti评论道。

移植手术之后，四位患者的视力均立即得到了提升，且他们角膜上因LSCD受损的区域也有所减少。除了其中一位患者在为期一年的跟踪观察期间出现了轻微的病情反复之外，其余三位患者的视力改善状况均保持了稳定。

关于治疗后眼部的微观变化，研究团队通过裂隙灯显微镜进行了详细记录。

Bharti指出，目前尚无法确切解释视力改善的具体机制。一种可能是移植的细胞在患者的角膜中成功增殖，但也有可能是移植前的疤痕组织被清除，或是移植手术激发了患者眼部其他区域的自体细胞迁移至受损部位，并促进了角膜的再生。

该研究首次将iPSC衍生的细胞结构应用于患者的角膜移植中，为LSCD患者的治疗带来了新的希望。研究团队计划于三月启动一项临床试验，以进一步验证该治疗的有效性。Bharti还提到，目前全球范围内已有多个基于iPS细胞的眼部疾病治疗研究项目正在同步推进。

该研究的成功不仅展示了iPS细胞在治疗角膜损伤中的巨大潜力，也为其他因眼部退行性疾病导致的视力受损患者带来了希望。iPS细胞的优势在于，它们可以从体细胞中生成，既避免了胚胎干细胞的伦理争议，又能够通过供体重新编程提供个性化的治疗方案，从而降低免疫排斥的风险。此外，iPS细胞的可塑性和分化潜力使得它们有可能应用于更广泛的疾病治疗中，例如中枢神经系统的修复、帕金森病等神经退行性疾病的治疗等。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-024-03656-z

Soma, T., Oie, Y., Takayanagi, H., Matsubara, S., Yamada, T., Nomura, M., ... & Nishida, K. (2024). Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan. The Lancet.