编者按 单基因糖尿病（monogenic diabetes，MD）涵盖了广泛的异质性疾病，包括新生儿糖尿病(NDM)、青少年发病的成人型糖尿病（MODY）和综合征型糖尿病，明确基因诊断有助于实现精准治疗。随着临床医生逐渐重视对分类不明确的糖尿病进行分子遗传学的筛查，MD确诊患者日渐增多。但目前MD在临床容易被忽略，如何实施精准识别和治疗成为临床面临的新挑战[1]。本文中，广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享了一例MD病例的诊疗过程，以期增加大家对MD的认识。 患者基本信息 患者男性，29岁，主诉：发现血糖升高1年，血糖控制不佳15天。 现病史 患者为青年男性，职业公务员，每年常规体检，2年前体检血糖正常，1年前体检时发现空腹血糖（FPG）为6.3 mmol/L，未控制饮食及运动，未使用降糖药物，自我监测FPG 6～7 mmol/L，餐后血糖未监测。15天前体检发现FPG 17 mmol/L，控制饮食及运动，未使用降糖药物治疗，自我监测FPG约11 mmol/L，餐后血糖未监测。病程中无口干、多饮、多尿、多食症状，无头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，无视物模糊及手足麻木，近1年体重下降约7.5kg，今为求进一步诊治来我院，门诊以“糖尿病”收入。患者自发病以来饮食睡眠良好，二便正常。 既往史及个人史 既往脂肪肝病史；否认乙肝、结核等传染史；否认手术史、外伤史、输血史；否认过敏史；否认吸烟、饮酒史；有糖尿病家族史（外祖父、祖父、叔父）。 体格检查 体温36.2℃，脉搏86次/分，呼吸18次/分，血压130/70 mmHg，身高174cm，体重65kg，BMI 21.47kg/m2。患者一般状态尚可，神志清，语言流利，淋巴结、眼、头颈部、胸部、腹部、脊柱、四肢、肌肉、骨骼、神经系统均正常。 辅助检查结果 （1）血、尿、便常规：正常。 （2）生化系列：正常。 （3）HbA1c：11.4%。 （4）糖尿病抗体：抗胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、抗胰岛细胞抗体（ICA）均阴性。 （5）胰岛素释放试验：结果见表1。 表1. 胰岛素释放试验 （6）颈动脉、下肢动脉、肝胆脾胰、泌尿系超声：胆囊壁欠光滑，前列腺回声欠均匀伴钙化，余均正常。 （7）眼底照相：未见明显异常。 （8）神经传导速度：双下肢神经传导速度正常。 进一步检查安排及结果 患者糖尿病起病年龄＜30岁，“三多一少”症状明显，起病方式酮症倾向小，体型非肥胖，C肽正常范围偏低，胰岛自身免疫标志物阴性，糖尿病大血管、微血管及神经并发症均阴性，不符合典型1型或2型糖尿病特征，有三代糖尿病家族史，怀疑特殊类型糖尿病。符合MODY主要临床特征：①有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；②发病年龄小于25岁；③无酮症倾向，至少5年内不需要用胰岛素治疗。 安排进一步检查： 1、检查安排：为明确糖尿病分型，对患者行全外显子组测序分析。 2、检查结果：KCNJ11基因突变，染色体位置chr11：17408738，变异信息c.901C＞T（p.Arg301Cys）。 治疗方案及理由 KCNJ11基因定位于11号染色体，能够编码ATP敏感性钾通道（KATP通道）的Kir6.2亚基，是调节胰岛β细胞分泌胰岛素的重要基因。KCNJ11基因如发生致病性变异，可引起婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症、新生儿糖尿病和MODY 13型（MODY13），通常以常染色体显性方式遗传。KCNJ11基因激活突变可导致葡萄糖与胰岛β细胞内ATP亲和力下降，在葡萄糖刺激下KATP通道无法正常关闭，细胞膜持续处于超极化状态，细胞外Ca2+无法内流，使胰岛β细胞内胰岛素无法正常分泌，从而导致糖尿病的发生。磺脲类降糖药物可以直接作用于KATP通道中的磺酰脲类受体，导致通道关闭，继而促进胰岛素分泌。患者开始使用磺脲类药物的时机会影响治疗结果，KCNJ11基因突变的长期持续可使患者的胰腺重量和胰岛素质量明显下降，与1型糖尿病相似，这时往往需要使用胰岛素治疗。 于是，入院后短期采用胰岛素泵降糖治疗，血糖平稳后改为二甲双胍及长效GLP-1RA降糖治疗，基因检测回报后使用格列美脲2.0 mg每日1次口服。治疗效果：血糖控制平稳，患者出院1.5个月后自测FPG 4～6 mmol/L，餐后血糖6～7 mmol/L。体重无明显下降。 病例诊疗思考与总结 患者为青年男性，1年前发现血糖升高，近15天出现血糖控制不佳。首先明确患者发现血糖升高时的伴随症状，血糖波动特点，是否确诊为糖尿病，以及是否采取治疗措施。其次明确近15天血糖控制不佳的原因，血糖监测情况，以及治疗措施。再次，患者发病年龄早，明确患者是否有糖尿病家族史，为糖尿病准确分型提供线索。因此，首次问诊主要围绕患者发病时的主要症状及病情进展特点、伴随症状、相关治疗及效果等问题展开，并兼顾患者家族史。 通过问诊可明确患者1年前发现血糖异常，并未确诊为糖尿病，亦未采取治疗措施，15天前发现血糖明显升高，控制饮食及运动后，血糖仍未达标。体格检查发现患者血压正常，BMI正常，体形匀称非肥胖，不符合典型1型及2型糖尿病体态。患者本次就诊糖尿病诊断基本明确，但具体分型不能确定，患者发病年龄早，临床表现不符合典型1型或2型糖尿病特征，有明确家族史，不能除外特殊类型糖尿病，需要进一步检查明确糖尿病分型及并发症情况。于是行基因检测发现KCNJ11基因突变。最后，明确“单基因糖尿病”诊断。 MD是由影响胰岛β细胞发育、功能或胰岛素作用的单个基因突变所致，占全部糖尿病患者的1%～5%，占儿童糖尿病患者的1%～6%，包括NDM、MODY、线粒体糖尿病、自身免疫MD、遗传综合征MD、严重胰岛素抵抗MD及脂肪萎缩MD。MD种类繁多，迄今已知70余个基因与MD发生有关[2]。 MD虽然发病比例不高，但中国人口基数多，MD患者人数也是一个不容忽视的数字。由于MD在症状上缺乏特异性表现，很容易误诊为1型或2型糖尿病。临床实践中，应结合各个MD的临床征象和发病机制，针对性开展相关基因检测，以排查MD。《糖尿病分型诊断中国专家共识》建议对具有以下特征之一者进行基因筛查：①6月龄前发病；②起病＜20岁＋胰岛自身抗体阴性；③起病在20～30岁＋胰岛自身抗体阴性＋非肥胖；④FPG和HbA1c持续轻度升高；⑤新生儿期有高胰岛素性低血糖症；⑥母系遗传，伴听力受损、视神经萎缩或骨骼肌表现等；⑦与肥胖程度不符合的显著黑棘皮病表现，有严重胰岛素抵抗；⑧合并先天性心脏病、胃肠道缺陷、脑畸形、视力听力异常、智力发育迟缓、生长发育障碍、严重腹泻、肾发育异常或其他自身免疫病等可疑与基因突变相关者[3]。 对于KATP通道激活变异所致的MD，口服磺脲类药物是首选治疗方法，磺脲类药物特异性结合SUR1亚基并通过不依赖ATP的机制关闭KATP通道，而不受KCNJ11基因遗传缺陷的影响。对于NDM的治疗，我们需要特别注意。大多数KCNJ11基因变异所致的NDM可从胰岛素转换到磺酰脲类药物治疗，并且血糖控制更平稳。具体的转换方法：（1）先停用作为基础胰岛素的中效或长效胰岛素，仅三餐前注射短效或速效胰岛素。如果使用胰岛素泵，应将基础量降低50%，并根据血糖值进一步降低胰岛素用量。（2）磺脲类药物以格列本脲为例，初始剂量0.1 mg/（kg·次），早、晚餐前服用，监测餐前及睡前血糖。如果第二天餐前血糖>7 mmol/L，格列本脲剂量增加0.05 mg/kg；如果餐前血糖