本文来源：中华全科医师杂志, 2024,23(11) : 1138-1145.
本文作者：李东航 吴江宇 焦鹏 佟宏峰
肺癌作为实体瘤中发病率、病死率最高的疾病之一，在全球范围内都造成了较大的疾病负担。根据确诊时的疾病分期不同，治疗预后存在明显差异，凸显出早期诊断、早期治疗的必要性。随着人们健康意识的提高，以及新型冠状病毒感染疫情期间更多人进行胸部影像学检查，越来越多的人开始重视肺结节的筛查与随访。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）自2011年发布肺癌筛查指南起，每年至少更新一版。中华医学会、中华预防医学会、中国肺癌早诊早治专家组等多个机构均发表过基于我国人口特征的肺癌筛查指南、共识及标准。多个大样本随机对照研究均支持应用低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）进行肺癌筛查，早期发现肺部可疑结节，以减少肺癌病死率。文章结合国内外相关指南及最新研究进展，从肺结节筛查中高危人群的筛选、不同筛查方法的利弊、肺结节的随访管理、人工智能在肺结节筛查中的应用及全科医生在肺结节筛查中的作用等方面进行阐述。
一、肺结节高危人群的筛选
肺癌的高危因素包括肺癌家族史、吸烟史、既往其他系统恶性肿瘤病史、肺部疾病史[慢性阻塞性肺疾病（chronic pulmonary obstructive disease，COPD，简称慢阻肺）或肺纤维化]、激素替代治疗、放射线接触、致癌物职业暴露（砷、石棉、钹、镉、铬、煤烟、柴油尾气、镍、铀等）、氡接触、空气污染等。为了增加筛查的有效性，尽量减少放射暴露等损害，有必要对合适的高危人群进行肺结节筛查。
不少大型临床研究依据年龄、吸烟状态等因素选择筛查人群，标准较为明确，易于临床广泛使用。但单纯考虑年龄及吸烟史可能会低估其他高危因素的作用，导致遗漏一部分能从肺癌筛查中获益的人群。因此，有研究建立了包括年龄、吸烟史等多种高危因素在内的肺癌预测模型，以筛选适合进行肺癌筛查的人群。有两个模型经过完善的评估并被一些大型临床研究所采纳使用：PLCO模型（the prostate，lung，colorectal and ovarian model，PLCO model）和LLP模型（the liverpool lung project model，LLP model）。基于PLCO模型形成的更新完善的PLCOm2012模型将年龄、种族、吸烟史、体质量指数（body mass index，BMI）、合并慢阻肺、既往肿瘤病史、肺癌家族史、受教育程度、吸烟史等因素纳入预测模型，其在预测肺癌发病风险方面，较美国国立肺筛查试验（the National Lung Screening Trial，NLST）研究的筛选标准具有更高的准确率。LLP模型的更新版LLPv2模型及LLPv3模型纳入了年龄、性别、既往肿瘤病史、吸烟史、肺癌家族史、致癌物接触、既往肺部疾病史（肺炎、肺气肿、支气管炎、结核、慢阻肺）等因素进行分析。LLPv2模型被英国的肺癌筛查试验所采用，并取得了较好的预测效果。肺癌预测模型的建立对其广泛临床使用提出了更高的要求，不同医生的评估一致性差异将影响预测模型的准确性，其进一步临床预测效果仍需进行更多的多中心大样本随机对照研究证实。
不同的种族和地域对肺癌发病率的影响决定了我国需要基于国内肺癌人群的特点探索筛查策略。在我国，女性且没有吸烟史的肺癌患者占比明显较欧美人群高，空气污染及其他环境因素对我国肺癌发病的影响大，吸烟人群发生肺癌的几率低于西方人群。目前已有包括我国在内的多个国家制定了应用低剂量CT进行肺癌筛查的指南及流程，不同国家推荐进行筛查的标准见表1。
需要注意的是，肺结节的筛查针对的是存在高危因素的非患病人群，对于已经出现胸痛、咳嗽、咳痰、咯血等肺癌相关症状的患者，或已经接受肺癌治疗的患者，应参考相关疾病的诊疗指南进行诊断或定期复查，不在本文讨论范围。
二、肺结节筛查的方法及其利弊
肺结节的筛查方法包括影像学检查、循环肿瘤标志物检查、病理学检查以及呼出气体检查等。目前临床应用最广泛、最直接的为胸部影像学检查。大多数研究及指南均推荐使用LDCT进行肺结节筛查及随访。推荐将扫描的窗宽窗位调整至肺窗进行肺结节的评估，连续阅读薄层CT上的图像，推荐层厚<1.5 mm，软组织窗图像通常会低估结节大小，甚至遗漏部分肺小结节及磨玻璃结节。结节的大小通常以结节最大径测量计算，对于边缘有毛刺、边界不规则的结节或小结节，结节大小的测量易存在一定的误差，影响对肺结节的判断。
影像学检查中，胸部X射线检查曾是最经典的肺癌筛查手段，其价格便宜、操作简便，但其对小结节的检出率较低，易漏诊。常规剂量CT对比低剂量CT通常会增加30%~70%的放射剂量暴露，对于无法开展低剂量CT的地区可考虑行常规剂量胸部CT进行肺结节筛查。胸部增强CT及正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography CT，PET-CT）能帮助医生更好地判断结节性质，但其大剂量的放射暴露和高昂的费用并不适用于肺结节筛查及随访。
循环肿瘤标志物检查可以帮助鉴别高危肺结节。传统的蛋白类、糖类、酶类肿瘤标志物一般用于肿瘤的复查随访、预后及疗效判断，已在肺癌患者的临床诊治中广泛应用。在肺结节筛查中，单一标志物的诊断效力有限，多种标志物综合判断时可提高诊断的灵敏度及特异度，但缺乏广泛的数据验证，尚未形成共识。包括肺癌自身抗体（autoantibody，AABS）、补体碎片、微小RNA（microRNA，miRNA）以及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等在内的新兴循环肿瘤标志物显示出一定的肺癌早期诊断效力，但目前仍缺乏高级别的研究证据支持，基因检测等项目因较高的检测费用也限制了其在大规模肺结节筛查中的应用。
病理学检查包括痰脱落细胞检查及组织学活检，痰脱落细胞检查特异性较高，但灵敏度较差，而组织学活检多为有创检查，不适于筛查及规律随访。有研究表明，肺癌患者呼出气体中的挥发性有机化合物（volatile organic compounds，VOCs）与健康人群相比存在差异，或可作为肺癌的检测手段。呼出气体检测优势在于无创、成本较低，但仍需更多研究进一步明确操作方法，验证筛查诊断效能。
肺结节筛查的目的是尽量早地识别肺癌病变，使得患者能尽早地进行肺癌治疗，改善疾病预后、降低病死率并改善生命质量，部分患者可通过肺结节筛查发现其他潜在疾病并获益。规律的筛查也可能会出现假阳性结果，部分可能会转化为过度的诊断或治疗行为，增加患者的放射线暴露并增加经济负担，对于部分患者可能会使焦虑情绪加重。肺结节筛查前需要充分向患者告知收益与风险，在患者充分知情并同意的情况下进行，对于部分医疗资源和医疗水平受限的地区，需综合考虑可行的肺结节筛查方式，使患者得到更多获益。
三、筛查发现肺结节的管理
（一）肺结节的类型
根据低剂量CT的密度，肺结节可包含实性成分或磨玻璃成分。实性成分在影像学图像上密度高于支气管和血管，乃至完全覆盖二者结构纹理；磨玻璃成分指密度较正常肺组织略高，但仍可透见支气管和血管纹理，呈磨玻璃状或云雾状。肺结节根据其内的密度成分不同可分为实性结节和非实性结节，实性结节完全由实性成分构成，非实性结节又可分为纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN）和同时包含磨玻璃及实性成分的部分实性结节（part-solid nodule，PSN）或混合磨玻璃结节（mixed ground-glass nodule，mGGN）。不同密度形态的肺结节体现出不同的生物学特征，在筛查过程中需有所区别。近年来，对囊腔型结节的关注和研究逐渐增多，其内部形成空腔结构，空腔内呈气体样低密度成分，囊壁可局部增厚，呈现出独特的生物学特点，对肺结节的随访管理提出了新的挑战。不同类型的肺结节见图1。
▲图1 不同类型的肺结节示例图 图1A为实性结节，图1B为部分实性结节，图1C为纯磨玻璃结节，图1D为囊腔型结节
（二）肺结节性质的评估
肺结节管理的要点是尽早与肺癌病变及其他良性改变鉴别。恶性结节的评估需要综合考虑结节的大小、形态、边缘及结节-肺交界面、内部结构特征及随访期间的形态大小变化，其中，结节大小及随访期间的变化是评估恶性结节相对可靠且较为重要的指标。
最大径增加1.5~2.0 mm可定义为结节增大。对于<10 mm的小结节，单纯测量最大径可能存在一定的测量误差，对于<5 mm的微结节来说影响更大，手动测量的情况下误差可达1.5 mm左右，可显著影响对结节性质的评估。结节体积及基于此计算的结节倍增时间（volume double time，VDT）可一定程度上弥补单纯测量最大径造成的误差，英国胸科协会（British Thoracic Society，BTS）指南定义结节体积变化25%以上为显著变化。
良性结节通常大小形态稳定，密度均匀或变淡，或逐渐缩小消失。结节内部出现明显钙化或脂肪密度者通常为良性结节。部分结节在短时间内外部特征变化明显，无分叶或出现极深度分叶，边缘光整或模糊，亦可为良性结节。结节迅速变大，VDT<15 d需警惕感染性病变。VDT≥800 d一般为良性病变。
恶性结节在位置分布上以右肺上叶为最常见的部位，常逐渐增大，倍增时间符合肿瘤生长规律，原位腺癌或微浸润腺癌VDT多为400~600 d，浸润癌VDT<400 d。磨玻璃结节逐渐出现实性成分、部分实性结节中实性成分逐渐增加、出现分叶、毛刺或胸膜牵拉征、血管集束征、支气管截断征等均提示恶性可能。
（三）肺结节的随访时间建议
合理的随访时间间隔有助于减少不必要的放射暴露，减少肺结节筛查带来的经济负担、心理负担，增加患者对规律随访的接受程度，避免疾病进展而影响治疗预后。多数肺癌筛查相关的大型临床试验中，随访时间间隔在1~3年不等，但对于部分快速生长的结节可能会延误诊治时机，不适用于肺结节的个体化筛查策略。对于基线筛查发现肺结节的后续随访观察，国内外相关指南或共识对随访时间间隔及处理措施提供了详细的推荐，见表2。
对于筛查结果阴性者（即没有发现肺部结节，或肺部结节显示出明显的良性特征），建议继续年度复查低剂量CT，部分指南推荐连续2年筛查阴性后停止筛查2年。
对于可疑炎性或感染性结节，部分指南建议1~3个月后复查低剂量CT以评估结节变化并决定后续随访策略，期间是否应用抗菌药物目前仍存在争议。气道内的实性结节建议1个月后复查低剂量CT，复查前嘱患者加强咳嗽，减少气道内痰栓等混杂因素影响，结节没有吸收者建议进一步行气管镜检查明确。
对于筛查阳性的肺结节，规律随访期间，应主要观察既往发现结节的大小及形态变化，对稳定不变或逐渐吸收的结节可逐渐增加随访时间间隔，最终进行年度复查；逐渐增大或实性成分逐渐增多的结节则需进一步缩短随访时间间隔或进行临床诊疗干预；对于规律随访期间新出现的结节，鉴于其生长时间介于两次随访期间，危险程度通常较长期规律随访的结节更高，国内部分指南推荐，新发的≤3 mm非钙化结节6个月后复查，>3 mm者3个月后复查。NCCN指南推荐对≥4 mm的新发结节进行随访观察，采取更为积极的随访间隔策略，并详细描述了随访期间不同状态结节所应采取的随访管理策略。
（四）多发肺结节的管理
多发肺结节需分别观察每个肺结节的形态及密度特征，分别测量结节大小，特别是对于部分实性结节更需关注实性成分大小及占比，长期随访中应注意每个结节的形态大小变化。制定后续随访及诊治策略时应主要以最大的结节或实性成分最多的结节为主，综合评估患者的既往肿瘤病史、合并症情况。位于肺外周三分之一区的大小不等的多发实性结节应警惕肺部转移瘤，多发纯磨玻璃结节需警惕多原发肺癌，>10个的弥漫性结节或多发结节短期内迅速增大者需警惕炎性或感染性病变。
（五）囊腔型肺结节的管理
囊腔型肺癌是一类相对少见且特殊的肺癌，其表现出的囊腔型肺结节在临床上容易被误判为肺大疱、肺结核空洞等疾病，相关研究目前多为小样本的队列研究，关于囊腔型肺结节的筛查及随访策略目前尚无定论。囊腔型肺结节可由磨玻璃结节逐渐生长，结节逐渐增大，内部出现含气囊腔，缓慢变为薄壁囊腔，囊壁增厚并出现实性成分通常预示着结节的快速进展，应采取更为积极的筛查及诊治策略。囊腔型肺癌在病理类型上多为腺癌，厚壁囊腔及大疱样结节偶可见类癌、肉瘤样癌、淋巴瘤、淋巴管瘤等。鉴别囊腔型肺癌与良性疾病应主要参考随访期间结节的形态变化，尤其是囊壁的厚度及密度特点变化。
文献推荐对形状不规则的薄壁囊腔结节持续进行年度低剂量CT随访至10年；薄壁囊腔周围可见磨玻璃成分/囊壁部分缺损/多囊泡样结节间隔6个月复查低剂量CT 2次，如果稳定没有变化则年度复查低剂量CT至10年；薄壁囊腔周围存在<6 mm的实性成分者间隔3个月复查低剂量CT 2次，间隔6~12个月复查低剂量CT 1年，如果2年内稳定没有变化则继续年度复查低剂量CT至10年；厚壁囊腔不除外炎性或感染性病变者建议6~8周短期内复查低剂量CT。
四、人工智能在肺结节筛查与随访中的应用
人工智能包括机器学习和深度学习，可预见的在肺结节筛查的整个流程中有着广阔的应用前景。受限于人力和医疗资源缺乏等问题，目前我国肺结节的早期筛查仍未大规模普及，人工智能的发展可以在高危人群的筛选、优化影像学参数、肺结节的检出和识别、个体化随访间隔的制定等方面助力肺结节筛查的进一步推广，使更多人群受益，并减少肺结节筛查带来的风险。
基于深度学习的影像重建技术可改善图像信噪比，允许以更低的放射剂量获得更高质量图像，以此为原理的超低剂量CT放射线剂量可低至0.07 mSv或0.14 mSv，显著低于低剂量CT（0.6~1.5 mSv）及常规剂量CT（7 mSv），明显减小放射线暴露带来的筛查风险。一些人工智能算法在肺结节的识别和检测中已经展示出了较好的灵敏度和准确性，这可以帮助部分缺少放射科医生的医疗资源短缺的地区开展肺结节筛查，并可提高筛查的灵敏度，减少假阳性结果带来的过度诊疗及经济、心理负担。Sybil是基于NLST研究试验数据而开发的深度学习模型，可通过单次低剂量CT扫描数据来预测未来发展肺癌的风险，将有助于个体化随访间隔的制定，增加肺结节筛查的费效比。关于人工智能在肺结节筛查中的应用目前多局限在研究层面，仍需更大规模的数据进一步完善并验证，且很多尚未在临床应用。
五、全科医生在肺结节筛查中的作用
全科医生承担着全面基层医疗卫生任务，在肺结节的初诊、日常管理以及健康宣教中有广阔的施展空间。全科医生应加强对肺结节的分类及病因、肺结节的高危因素、恶性肺结节的识别、肺结节筛查方法及其利弊等方面的认识，及时识别高危人群，并给予筛查及就诊建议。
健康宣教是全科医生工作的重要组成，亦是肺结节筛查中不能忽视的重要工作。在全科医学的实践中，应注意宣传包括肺结节筛查在内的肺癌二级预防对疾病预后的改善，降低人群对肺癌的恐惧心理，增强肺结节筛查的依从性。戒烟宣教是最有效的减少肺癌相关病死率的干预方式之一，并且能够减少其他因吸烟带来的疾病负担，也能够增加肺结节筛查的费效比。在部分肺癌筛查试验中，半数以上受试者因参与肺癌筛查而提高了戒烟的动力或决定戒烟。一篇基于NLST试验数据的研究发现，戒烟行为与筛查异常结果存在明显关联，提示异常的筛查结果可能会促使受试者戒烟，但也有一些大型临床试验中的数据与这一结果存在出入。关于最佳的戒烟宣教干预方式目前研究尚无定论，在肺结节的筛查过程中，可结合筛查结果，充分向患者告知吸烟的危害，强调对肺结节的筛查不应该代替戒烟，戒烟宣教与肺结节筛查相结合，才能尽可能地增加生存获益。
本文编辑：白雪佳
