引言

髓鞘是包裹在神经轴突上的多层鞘结构，对于神经信号的快速传递至关重要。髓鞘化异常相关疾病往往会造成多种神经功能障碍，如多发性硬化症（Multiple sclerosis）和脑白质营养不良症（Leukodystrophies）。在中枢神经系统中，髓鞘的形成和再生由少突胶质细胞（OLs）负责，其发育过程包括少突胶质前体细胞特化、增殖、迁移和分化等几个阶段，此过程受多种转录因子和表观遗传机制的严格调控。转录中介体复合物Mediator作为转录调控的关键辅因子，能够接收整合各种信息并汇聚到转录机器RNA聚合酶Pol II上，从而调控下游基因表达，参与多种生物学过程的调控。近期临床研究揭示，人类MED23亚基的多个位点发生点突变与神经发育和功能异常密切相关，包括智力障碍、癫痫、肌张力减退等症状，且多数伴有中枢神经系统髓鞘发育缺陷，如胼胝体变薄和颞叶髓鞘化不足，然而其中的致病机理尚不明确。2024年10月15日，复旦大学王纲教授团队在Cell Discovery杂志在线发表了题为Mediator MED23 controls oligodendrogenesis and myelination by modulating Sp1/P300-directed gene programs的研究论文，揭示了Mediator Med23亚基在髓鞘发育和再生中的关键作用及其调控机制。

研究团队利用基因编辑技术构建了Med23基因突变小鼠模型，发现Med23基因突变会导致脑白质萎缩、认知功能减退等髓鞘发育不良的典型症状。进一步研究发现，MED23在OLs的分化成熟过程中扮演关键角色，其突变或缺失均会导致少突胶质细胞前体无法分化为成熟的OLs，从而影响髓鞘的形成和再生。为了深入研究MED23亚基调控的分子机制，研究团队结合转录组测序及体外实验，鉴定了MED23可能调控的转录因子Sp1。进一步利用CUT&Tag以及生化实验，研究团队发现在少突细胞分化过程中， Sp1与组蛋白乙酰转移酶P300在全基因组上存在广泛共定位，包括多个OLs分化基因和脂类代谢基因的超级增强子 (super enhancer) 区域，二者共同激活OLs分化相关基因的表达。MED23亚基作为关键辅因子，其缺失显著降低 P300在Sp1下游靶基因上的结合，从而导致下游多个OLs分化和脂类代谢相关基因的下调，最终抑制OLs的分化成熟。本研究不仅揭示了MED23基因点突变导致人类髓鞘发育缺陷和智力障碍的致病机制，还为髓鞘异常相关疾病的治疗提供了新的思路。

模式图（Credit: Cell Discovery）

参考文献

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00730-8

责编|探索君

排版|探索君

来源|BioArt

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