司徒伟基教授团队研究:分娩后立即停用TDF-PP是可行的

建中康康 2024-04-25 06:28:04

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是慢性病毒性乙型肝炎(CHB)高病毒血症孕产妇围产期预防(PP)母婴传播的标准方案,但有关TDF-PP的最佳停药时机尚未确定,国际指南大多建议在分娩后立即停药或者在产后3个月内停药。近日, 香港大学深圳医院司徒伟基(Wai-Kay Seto)教授团队发表于欧肝会期刊JHEP Reports杂志的一项前瞻性研究[1]显示,分娩后立即停用TDF和产后≥4周停用TDF的母婴结局并无显著差异。该研究第一作者为香港大学深圳医院副主任医师陈妤,成果对TDF-PP早期停药、降低CHB产妇用药负担提供了新的循证医学证据。

研究简介

背景和目标

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是慢性病毒性乙型肝炎(CHB)高病毒血症孕产妇围产期预防(PP)母婴传播的标准方案。我们调查了一个由TDF治疗CHB孕妇组成的大型中国队列的母婴结局。

方法

在这项前瞻性研究中,患有CHB且为高病毒血症(HBV DNA≥200000 IU/ml)但没有肝硬化的未接受治疗的孕妇,在妊娠24-28周时接受TDF治疗。根据中国CHB指南,TDF在分娩时或产后≥4周时停止。每6-8周监测一次血清HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶,以确定病毒学复发(VR)。婴儿接受标准新生儿免疫接种,并在7-12月龄时进行HBV血清学检测。

结果

共招募了330名参与者(中位年龄30岁,82.7%为HBeAg+,中位HBV DNA 7.82 log IU/ml),66.4%的参与者在分娩时停止TDF,33.6%的参与者在≥4周时停止TDF。98.3%的参与者观察到VR,其中11.6%重启TDF治疗。停止TDF的时间不会改变VR(99.0 vs. 96.9%)、临床复发(19.5 vs. 14.3%)或再治疗(12.6 vs. 10.1%)的风险(P值均>0.05)。在早期停药组和晚期停药组中,发生丙氨酸氨基转移酶发作,即升高至正常上限(ULN)5倍(1.1 vs. 2.1%;P=0.464)和10倍(0.5 vs. 0%;P=0.669)的比例相似。没有婴儿出现HBsAg阳性。

图1. 按PP-TDF停药时间分层的病毒学复发(VR)、临床复发(CR)和再治疗风险

结论

PP-TDF和新生儿免疫在预防高病毒血症母亲HBV母婴传播方面是非常有效的。停止PP-TDF的时间并不影响VR或再治疗的风险。

影响和意义

TDF可用于CHB孕妇以防止母婴传播(MTCT),但其产后停用抗病毒药物的最佳时机尚不清楚。这项前瞻性研究表明,与更长的TDF治疗时间相比,分娩时立即停止使用TDF不会增加病毒学复发、再治疗或母婴传播的风险。可以考虑将围产期抗病毒预防的时间从12周缩短到分娩后即刻。立即停用围产期TDF,再加上标准的新生儿免疫计划,在高病毒血症的CHB孕妇中预防MTCT是100%有效的,婴儿的疫苗反应率很高。

研究者说

TDF是高病毒血症(HBV DNA>200000 IU/ml)CHB孕妇的标准PP方案,通常始于妊娠24-28周并持续至产后。然而,目前有关TDF-PP的停药实践尚不明确,各大指南的意见存在不一致。例如,欧洲肝脏研究协会(EASL)指南建议在分娩时或产后3个月内停药[2];而美国肝病研究协会(AASLD)指南和亚太肝脏研究协会(APASL)指南则建议在分娩时或产后4-12周内停止PP-TDF[3-4]。

PP-TDF疗程的不确定性主要由于产后生化发作(biochemical flare)的潜在风险增加,在未经治疗的HBV携带者的自然病程中,产后3个月的生化发作率为10%[5-6]。CHB的产后发作大多是轻微、无症状的,具有自限性[7]。目前普遍认为妊娠期间对胎儿抗原具有免疫耐受性,而一旦分娩后这种耐受状态会得到逆转,从而导致产后发作[8]。在接受抗病毒治疗的孕妇HBV携带者中,尽管大多数生化发作发生在产后(45.7%),但在妊娠期间也可以发生(10.9%)[9]。在停止PP-TDF后,几乎所有患者的HBV DNA水平都有所回升,但并非所有患者都会出现生化发作(73%),也并非所有患者需要再次治疗(21%)[7]。

鉴于缺乏TDF-PP产后最佳停药时间的数据,我们设计了这项前瞻性研究,以评估PP-TDF早期停药(分娩后立即停药)和晚期停药(产后≥4周)的影响对孕产妇和婴儿的影响。研究结果显示,几乎所有参与者都观察到了VR,只有5名产妇在TDF停止后没有发生VR;而且早期停药并没有增加CR风险、最大ALT升高程度和再治疗的风险。该研究证实了指南推荐策略在预防MTCT方面的100%有效性,无论PP-TDF停药时间如何。目前文献报道的研究得到类似的结果,无论PP-TDF停药时间如何,产后发作率约为22%~50%[10-11]。随着扩大慢性乙型肝炎治疗适应证的建议,有人支持产后应该继续接受长期的TDF治疗,或者改为安全性更好的TAF[12]。但在本研究中,仅有少数患者发生CR,并且通过定期产后监测,大多数患者都可以停止抗病毒药物,从而降低年轻患者群体的总体药物负担。

然而,本研究也存在一些局限性。首先,这项研究不是一项随机试验,PP-TDF停止的时间主要基于临床决定。其次,尽管对风险和益处进行了全面的解释,但并非所有患者都同意在CR后重新开始TDF。可能由于研究的大部分是在COVID-19大流行期间进行的,对随访带来重大影响。第三,研究仅纳入中国患者,结果不能推广到其他种族的人。此外,该研究没有登记参与者的基因型数据或定量HBsAg水平。

参考文献:

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