贫血作为慢性肾脏病（CKD）相关并发症之一，与心血管疾病呈高风险相关，严重影响患者的生活质量和预后。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）作为一类新型抗贫血药物，为CKD患者提供了新的治疗选择。2024年，《肾脏病透析移植》（NDT）杂志刊登了《低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂用于慢性肾脏病相关贫血：欧洲肾脏协会（ERA）欧洲肾脏最佳实践委员会文件》（下称《ERA共识》）[1]，就三大部分——HIF-PHI的临床使用建议、不同HIF-PHIs对于铁代谢的影响以及HIF-PHI与ESAs对不同CKD患者的优势对比给出了更为明确的指导。《中国医学论坛报》现邀请温州医科大学附属第一医院陈朝生教授与郑州大学第一附属医院王沛教授，详细解读《ERA共识》要点，并结合2024年ERA大会上诸多新证，综述HIF-PHI在CKD相关贫血治疗中的作用和前景。

专家介绍

温州医科大学附属第一医院肾内科 科主任

主任医师、硕士研究生导师

温州医科大学慢性肾脏病研究所 执行所长

中国医师协会肾脏内科医师分会 委员

中国医院协会血液净化中心分会 委员

中国医疗器械行业协会血液净化分会 副主任委员

华东地区肾脏病协作委员会 常务委员

浙江省医学会肾脏病学分会 副主任委员

浙江省医师协会肾脏内科医师分会 副会长

浙江省透析质控委员会 副主任委员

温州市医学会肾脏病学分会 主任委员

郑州大学第一附属医院 血液净化中心主任、主任医师、博士生导师

河南省研究型医院学会血液净化专委会 主任委员

中国研究型医院学会肾脏病专委会 副主任委员

中国研究型医院学会血液净化专委会 副主任委员

中国医院协会血液净化中心分会 常务委员

中国医院协会血液净化中心分会血管通路专家组 副组长

陈朝生教授

三大部分，看《ERA共识》重点所在

本次《ERA共识》看点众多，无论是具体的临床应用，还是对药理机制的相关总结，以及不同类型HIF-PHI的各种特点，在本次的《ERA共识》中均有论述。接下来，我们请陈朝生教授为我们就以上内容进行解读。

针对不同类型的CKD相关贫血患者，《ERA共识》就HIF-PHI临床应用给出了具体建议。

对于非血液透析CKD患者和腹膜透析患者，HIF-PHI特别推荐给那些倾向于口服治疗、不能接受ESAs治疗（存在针头恐惧症或依从性问题）、铁剂治疗存在困难、对ESAs低反应或不耐受，以及存在慢性炎症状态（CRP≥3mg/dL）的患者。而对于血液透析患者，尤其是家庭血液透析患者、对静脉补铁治疗有过敏反应、对ESAs不敏感或不耐受，以及有慢性炎症的患者，HIF-PHI同样适用。

包括血栓性并发症风险高的血管通路、视网膜疾病、自身免疫性疾病、有恶性肿瘤治愈史或至少5年未复发的患者，以及肾移植受者。

在过去3个月内经历过心血管事件或血栓性事件的患者、在过去5年内有恶性肿瘤史、囊性肾病、未经治疗的增殖性糖尿病视网膜病变、黄斑变性、视网膜静脉阻塞，以及特发性肺动脉高压的患者。

确保铁储备充足，建议在治疗前确保铁蛋白＞100μg/L，转铁蛋白饱和度（TSAT）＞20%。治疗期间，应个体化给药剂量，从而维持患者血红蛋白（Hb）水平在合适范围。

包括避免Hb快速上升（如4周内Hb上升＞2g/dL）和Hb水平过高。初始治疗时，至少每月监测1次Hb水平，直至Hb水平稳定。此外，应监测血钾和肝功能，以评估HIF-PHI的安全性。

（1）对于存在视网膜疾病的患者，应考虑密切的眼科随访；

（2）对于处在慢性炎症性疾病（系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等）缓解期的患者，也被一些HIF-PHI相关临床研究排除；

（3）对于血液透析患者，如果铁蛋白＜700 μg/L，且转铁蛋白饱和度≤40%，则可以采用主动、大剂量的静脉补铁方案（至少对于透析时间较短，且无严重炎症证据的患者可以使用）；

（4）Hb上升速率过快、Hb水平过高与血栓形成风险增加相关。

（5）高钾血症和肝损伤是HIF-PHI的罕见不良事件。

铁代谢是CKD相关贫血发病机制的重要影响部分。《ERA共识》通过表格形式总结了不同HIF-PHI及ESA对铁代谢的影响，显示了共6种HIF-PHI*及ESA对铁离子、铁蛋白、转铁蛋白、总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TSAT）和铁调素的不同影响。

表1 不同HIF-PHI及ESA对铁代谢的影响

从表格中不难看出，目前已上市的HIF-PHI类药物均可降低铁调素水平，多数HIF-PHI可降低铁蛋白水平，提升转铁蛋白浓度，增加总铁结合力（TIBC）。这些变化总体上反映HIF-PHI对红细胞生成和铁动员的促进作用。

而CKD患者的铁需求实际受到更多因素的影响，在目前HIF-PHI的临床3期研究中，罗沙司他被证实可显著减少非透析和透析患者对静脉补铁的需求（具有统计学差异）[2-3]；达普司他的研究中亦观察到组内患者静脉铁剂用量较ESA组减少（未经统计学验证显著性差异）[4-5]。

HIF-PHI与ESAs对不同CKD患者的优势对比

《ERA共识》还对比了HIF-PHI与ESAs在非血透患者、血透患者、腹透患者和肾移植受者中的优势。HIF-PHI在非血透、血透、腹透患者治疗的多个方面，包括ESA低反应、慢性炎症、超敏反应或铁剂治疗无效以及体内EPO（促红细胞生成素）水平较低等均具有优势。而对于非血透及腹透患者，HIF-PHI的口服给药方式便利性及依从性优势均有体现。

表2 HIF-PHI与ESAs对不同CKD患者的优势对比

总体而言，《ERA共识》为CKD相关贫血患者HIF-PHI治疗提供了全面指导。而结合最新循证证据，让我们一同聚焦CKD相关贫血与HIF-PHI治疗热点所在。

王沛教授

聚焦ERA，CKD相关贫血及HIF-PHI的临床新证盘点

2024年ERA大会在瑞典斯德哥尔摩召开，有多项来自不同国家的研究探讨了CKD相关贫血的诊断、治疗及其对患者生活质量的影响。其中，不乏HIF-PHI在我国CKD相关贫血患者治疗中的应用的重要证据。接下来，王沛教授将结合具体内容，对这些新证进行详细盘点。

放眼全球，CKD相关贫血仍有诸多关注点

一项土耳其的研究[6]揭示了CKD相关贫血诊断和治疗管理方面的现状。为了更好地理解CKD 3期及以上患者在贫血筛查频率和诊断方法上的有效性，该研究结果显示：土耳其地区贫血的诊断调查存在不足，且治疗率较低，只有少数患者接受了有效的贫血治疗。而贫血的改善与患者总生存率的提高显著相关。以上结果强调了长期随访和改善贫血治疗的重要性。

一项日本的研究[7]则聚焦于晚期CKD患者贫血/缺铁与健康相关生活质量（HRQOL）之间的关系。此研究旨在评估贫血和缺铁对HRQOL的影响。结果显示，在日本CKD患者中，Hb<10 g/dL时HRQOL更差，与TSAT水平无关。这些数据为国际间的比较和亚洲CKD患者的临床实践提供了重要信息，提示我们在治疗CKD患者时，需要更多关注贫血的纠正。

一项基于IgA肾病患者的研究[8]则提供了贫血对CKD预后影响的新见解。该研究目的是评价Hb水平对IgA肾病预后的影响。研究结果显示，贫血是CKD进展至终末期肾病(ESKD)的独立危险因素，尤其在女性患者中，贫血与ESKD风险的关联更为显著：肾活检时低血红蛋白，即使血红蛋白轻度降低也是CKD进展至ESRD的独立危险因素。

从全球范围看，肾性贫血的诊治尚有很大的提升空间，不同研究展示了CKD贫血的诊疗、预后及管理的现状。

再添新证，多项HIF-PHI研究结果出炉

贫血治疗方面，新型药物HIF-PHI也有更多新证据，本届ERA大会上同步也发布了包含罗沙司他、恩那度司他、Vadadustat等多项HIF-PHI的研究结果，分别从不同角度，为CKD患者贫血治疗提供了新见解。

在一项基于中国腹膜透析（PD）人群的全国性、多中心、前瞻性、开放性单臂、Ⅳ期研究——NANLING研究[9]中，HIF-PHI（罗沙司他）在PD贫血患者中的疗效得到了验证。该研究纳入了195例腹透治疗的患者，结果显示在治疗的第20至24周，85.1%患者的Hb水平成功维持在或超过100 g/L。提示HIF-PHI可有效纠正中国PD患者的肾性贫血；而次要终点显示，无论患者基线是否合并2型糖尿病，均不影响HIF-PHI的疗效。此外，研究也进一步验证了罗沙司他在PD患者中的安全性：本次观察到的不良事件发生率与既往临床研究基本一致。

同时两项基于罗沙司他中国Ⅳ期临床研究的二次分析为HIF-PHI在中国CKD相关贫血治疗中的应用提供了证据。一项研究[10]共涵盖1998例患者，发现无论基线Hb水平的高低，HIF-PHI均能有效改善贫血，其中相较于基线Hb<80g/L的患者，基线Hb≥80g/L的患者以较低剂量即可达到更佳治疗效果。而另一项针对基线接受不同剂量ESA治疗（≥10000 U/周 和 <10000 U/周）的患者的研究[11]则显示：对DD-CKD贫血患者，无论既往接受何种剂量的ESA治疗，在转换为HIF-PHI后均可有效改善贫血并稳定维持Hb水平。且HIF-PHI用量在维持期(12-52周)逐渐下降，尤其在ESA较低剂量组更为明显。而对于ESA较高剂量组的患者，也无需额外增加HIF-PHI的剂量来纠正贫血和维持目标Hb。

此外，一项恩那度司他治疗透析患者的研究[12]，将受试者分为未接受铁剂治疗组、接受静脉铁剂组和接受口服铁剂组，目的是验证不同补铁模式对血栓风险的影响。结果显示在HIF-PHI治疗期间，D-二聚体在非铁剂组中升高，在静脉铁剂组中同样呈现增加趋势，持续口服铁剂在预防血栓形成方面更具优势。另一项有关Vadadustat Vs 达依泊汀治疗透析患者的有效性和安全性的研究[13]，依据患者基线时使用ESA的剂量分为高、中、低3组，结果显示无论基线ESA水平的如何，Vadadustat和达依泊汀在心血管安全性和改善贫血疗效上无均显著差异。而在高剂量组患者中，Vadadustat较达依泊汀展现了降低主要不良心血管事件（MACE）风险的趋势。以上研究有助于医生为不同患者制定更加个性化的HIF-PHI使用方案，同时考虑到铁剂的补给模式和药物选择，以期达到最佳的治疗效果和患者安全。

本次《ERA共识》的发布，为HIF-PHI治疗提供了全面的指导，强调了个体化治疗的重要性，并指出了铁代谢管理的关键性。而近期ERA大会上的多项研究进一步证实了HIF-PHI类药物在改善贫血、提高患者生活质量方面的治疗价值，为临床医生提供了可靠参考。期待未来CKD相关贫血治疗策略能够得到进一步优化，为患者带来更有效、安全性良好的治疗选择！

*除罗沙司他、恩那度司他外，达普司他、Vadadustat、Molidustat、Desidustat在中国大陆地区未上市。

参考文献

[1] Stoumpos S, Crowe K, Sarafidis P, et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for anaemia in chronic kidney disease: a document by the European Renal Best Practice board of the European Renal Association. Nephrol Dial Transplant. 2024 Apr 4:gfae075.

[2] Jonathan Barratt.et al. Nephrol Dial Transplant. 2021 Aug 27;36(9):1616-1628. doi: 10.1093/ndt/gfab191.

[3] Charytan C, et al. Kidney Int Rep. 2021 Apr 17;6(7):1829-1839. doi: 10.1016/j.ekir.2021.04.007.

[4] Tadao Akizawa， Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Aug 7;15(8):1155-1165. doi: 10.2215/CJN.16011219.

[5] Daniel W Coyne， Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Sep;17(9):1325-1336. doi: 10.2215/CJN.00550122

[6] 2024 ERA #511 - Inadequate diagnostic investigations and low treatment rates in CKD anemia: an inertia that can only change with long-term follow-up

[7] 2024 ERA #1051 - Association between anemia/iron deficiency and health-related quality of life in patients with advanced CKD: the Reach-J CKD cohort study

[8] 2024 ERA-EDTA #1425 Anemia in patients with IgA nephropathy: an impact on the prognosis of IgA nephropathy

[9] 2024 ERA-EDTA #437 A multicenter, single-arm study of roxadustat in Chinese patients with chronic kidney disease-associated anemia receiving peritoneal dialysis

[10] 2024 ERA-EDTA #1168 - Responsiveness to roxadustat in chronic kidney disease associated anemia patients by baseline hemoglobin: A secondary analysis of Registry.

[11] 2024 ERA-EDTA #1194 - Roxadustat in ESA converted patients with anemia of chronic kidney disease on dialysis: A secondary analysis of HIF-PHI Registry.

[12] 2024 ERA-EDTA #653 -Changes in iron markers and D-dimer levels during enarodustat treatment depends on different iron prescription patterns in hemodialysis patients

[13] 2024 ERA-EDTA #2063 Safety and Efficacy of Vadadustat vs Darbepoetin Alfa in Patients on Maintenance Dialysis by Prespecified Subgroups of Baseline ESA Dose

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