编者按：在2024年9月26日举行的第27届CSCO年会创新场中，天津市第一中心医院血液科二病区的邓琦教授，以口头报告的形式，向与会者展示了其团队在治疗伴有髓外病灶（EMD）的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）方面的最新研究成果。邓琦教授的报告聚焦于BCMA CAR-T细胞疗法联合自体造血干细胞移植（ASCT）的长期随访结果，为这一领域的治疗提供了宝贵的经验分享。
本文的第一作者是天津市第一中心医院血液科二病区副主任医师李新教授，通讯作者为天津市第一中心医院血液科二病区主任邓琦教授。
专家介绍
邓琦
天津市第一中心医院血液科二病区主任、主任医师、硕士研究生导师
天津医师协会天津分会常委
天津市医疗健康学会血液学专委会常委
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
天津市医疗健康学会精准检测专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国医院协会血液学分会委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员
天津医学会血液学分会委员
从事血液学临床工作二十余年，擅长各种血液病的诊断和治疗、造血干细胞移植技术;在生物免疫治疗方面的研究比较深入，将CAR-T细胞、TCR-T细胞治疗技术成熟应用于恶性血液病的临床实践，特别是擅长淋巴瘤的CAR-T细胞治疗工作;主持、参与十余项国家、省市级细胞免疫治疗的科研课题项目，注册多项细胞免疫治疗临床试验;以第一及主要完成人获天津市科技进步三等奖二项，以第一1通讯作者发表SCI五十余篇。
李新
天津市第一中心医院血液科二病区副主任医师
天津中西医学会血液学分会青年委员
天津医疗健康委员会血液病分会委员
从事白血病十余年，擅长各种血液病的诊断和治疗、造血干细胞移植技术及细胞治疗工作，参与十余项国家、省市级细胞免疫治疗的科研课题项目，及多项细胞免疫治疗临床试验工作。以第一作者发表SCI论著，中华系列文章10余篇。
BCMA CAR-T细胞疗法
与ASCT的强强联合
尽管BCMA CAR-T细胞治疗在提高客观缓解率（ORR）方面取得了显著成效，但超过半数患有髓外疾病（EMD）的复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者在一年内仍面临复发的风险。EMD的存在与R/R MM患者的不良预后密切相关。虽然自体造血干细胞移植（ASCT）是MM治疗的核心手段，但它并不适合伴有EMD的R/R MM患者。将BCMA CAR-T细胞疗法与ASCT相结合，能够发挥两种疗法的优势，有望降低复发率。此外，这种联合疗法还有望扩大R/R MM患者接受ASCT治疗的适用范围。疗效惊艳，PFS和OS
均高于对照组
根据多个文献报道（如JHO 2024和BCJ 2024），在接受BCMA CAR-T细胞治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中，EMD组在治疗后30天内，与非EMD组相比，出现了更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）、类固醇使用率以及血小板减少的发生率。此外，EMD组的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均低于非EMD组。我们之前的研究（Frontiers Immunology 2021）发现，在180天的随访中，EMD组与非EMD组在PFS和OS上没有显著差异，但在360天时，EMD组的PFS和OS均显著低于非EMD组。这表明需要探索新的治疗策略。
在本团队开展的单中心、研究者发起的临床研究中，从2020年6月至2023年1月，共纳入了18例至少伴有一个部位EMD的R/R MM患者。其中8例患者成功收集到足够的CD34+细胞，并接受了CAR-T细胞联合ASCT（C-T组）；另外10例患者由于未能采集到足够的CD34+细胞，仅接受了CAR-T细胞治疗（C组）。
在C-T组中，8例患者均实现了完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR），客观缓解率（ORR）达到了100%，并且在联合治疗后，所有患者的EMD均得到了消除。相比之下，C组中有3例患者实现了CR，2例达到了非常好的部分缓解（VGPR），3例达到了部分缓解（PR），而2例患者出现了疾病稳定（SD）或疾病进展（PD），ORR为80%，其中8例患者在治疗后EMD消失。
在C-T组中，仅有2例患者在联合治疗后分别于6个月和19个月复发并死亡，其余6例患者维持CR状态直至研究截止日期。在C组中，获得ORR的8例患者中，有4例在截止日期时仍处于CR或VGPR状态。
此外，C-T组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著高于C组，且这种差异在统计学上具有显著性。具体来说，12个月时的PFS和OS的P值分别为0.0169和0.0076，24个月时的PFS和OS的P值分别为0.0128和0.0048。
C-T组的CAR-T细胞水平在峰值时高于C组，并且达到峰值的时间也比C组晚。此外，C-T组的CD3+细胞比例和IL-6水平在峰值时也超过了C组。在C-T组中，CRS的严重程度高于C组，但两组之间的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）级别并没有统计学上的显著差异。这是否意味着在自体造血干细胞移植过程中，由于脏器功能的损害与CRS的重叠，可能影响了对CRS的准确评估？这一假设需要通过增加样本数量来进行进一步的验证。
C-T组8例患者自体干细胞植入时间：粒细胞为16-38天，血小板为18-45天。C-T组中性粒细胞减少、贫血和血小板减少≥3级者分别为8例、5例和7例，C组为3例、4例和2例。在联合治疗或CAR-T治疗过程中，两组患者均未死于细菌感染或侵袭性真菌疾病。
克服EMD不良预后，扩大
ASCT治疗范围
ASCT的清髓预处理能够将MM的免疫微环境转变为抑制状态，这有助于CAR-T细胞的扩增，并进一步清除ASCT后残留的病变细胞，从而降低复发率。同时，CAR-T细胞的输注能够加速MM患者ASCT后的细胞免疫重建，增强抗肿瘤效果。BCMA CAR-T细胞疗法联合ASCT治疗合并EMD的R/R MM患者，ORR更高，生存期更长。然而，这种联合治疗可能会带来更高级别的血液学毒性，这可能导致C-T组的干细胞植入时间延迟。此外，C-T组的CRS级别高于C组，这可能与ASCT治疗中脏器功能的损害有关，这种损害可能与CRS的重叠，影响了对CRS的准确评估。
将CAR-T细胞疗法与ASCT结合治疗合并EMD的R/R MM患者，不仅可以发挥两者的优势，降低复发率和延长生存期，而且在一定程度上克服了EMD带来的不良预后。此外，这种联合疗法还可能扩大ASCT治疗的应用范围。
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