编者按
在2024年美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）举办期间，南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授、苏州市第五人民医院朱莉教授团队分享了一项采用PRO-C3联合GP73无创性诊断慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化的最新研究成果。该研究荣获“大会优秀壁报”（Poster of Distinction）。本刊特此进行报道，以飨读者。
李婕教授在AASLD 2024大会现场
研究背景肝纤维化是CHB患者启动抗病毒治疗的重要指征。III型胶原氨基端前肽（PRO-C3）是一种直接反映肝纤维化程度的生物标志物，其是在肝纤维化形成过程中，由于III型胶原逐渐积累而释放入血的特异性蛋白片段。高尔基蛋白73（Golgi protein 73，GP73）是一种存在于高尔基体上的跨膜糖蛋白。在正常人中主要表达于胆管上皮细胞，在肝细胞中表达水平较低。当前针对PRO-C3和GP73在CHB相关肝纤维化诊断效能上的研究仍存在不足，尤其是在大规模人群中的验证数据缺乏，以及与其他纤维化标志物相比的特异性和敏感性尚未明确。
本研究旨在以肝脏组织学为金标准，评估PRO-C3、GP73及二者联合与其他无创检测方法（NITs）（FIB-4、Agile 3+、FAST和LSM）诊断CHB患者显著纤维化和进展期纤维化的效能。
研究方法本研究纳入来自南京大学医学院附属鼓楼医院和苏州第五人民医院2017年10月15日至2021年12月30日期间接受肝组织学检查和血清检测的初治CHB患者。采用Scheuer评分系统（S0-S4）评估肝组织纤维化程度，并将S2-4定义为显著纤维化，S3-4为进展期纤维化。血清PRO-C3和GP73水平通过酶联免疫吸附试验检测。采用受试者工作特征（ROC）曲线、DeLong检验、校准曲线和决策曲线分析评估PRO-C3、GP73、PRO-C3联合GP73、LSM、FIB-4和FAST共6种无创评分在识别CHB相关显著纤维化和进展期纤维化的诊断价值。
研究结果本研究共纳入324名初治CHB患者（中位年龄39岁，63.5%为男性），其中167人（51.5%）为显著纤维化，83人（25.6%）为进展期纤维化，167人接受瞬态弹性成像检查。结果显示，显著纤维化和进展期纤维化患者的PRO-C3和GP73水平显著高于S0-1和S0-2期患者（P<0.001）。多因素Logistic回归分析显示，在校正性别、年龄、体重指数、肝酶和HBV DNA水平后，PRO-C3和GP73均分别是显著纤维化（PRO-C3：OR 4.67，95%CI: 2.74-7.96；GP73：OR 2.82，95%CI：1.64-4.85）和进展期纤维化（PRO-C3：OR 8.37 95% CI：4.17-16.78；GP73：OR 3.91，95%CI：2.04-7.49）的独立预测因子。
PRO-C3和GP73在诊断显著纤维化的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.81（0.74-0.87）和0.75（0.68-0.83），进展期纤维化的AUC分别为0.80（0.73-0.87）和0.73（0.65-0.81）。当PRO-C3和GP73联合使用时，诊断显著纤维化的AUC高达0.84（0.78-0.89），与PRO-C3单独使用相比虽无明显差异，但显著高于FIB-4 [0.64（0.55-0.72），P<0.001]、FAST [0.72（0.65-0.80），P=0.01]，Agile 3+[0.72（0.65-0.80），P=0.02]和LSM[0.74（0.67-0.82），P=0.049]（图1A和1C）。在诊断进展期纤维化方面，PRO-C3以及PRO-C3联合GP73模型的诊断效能均优于FIB-4，并且与FAST、Agile 3+和LSM相当（图1B和1C）。
图1. 不同无创检测预测慢性乙型肝炎患者纤维化效能的ROC曲线。（A）显著纤维化；（B）进展期纤维化
校准曲线也显示，在诊断显著纤维化方面，PRO-C3联合GP73的Brier评分最低（0.17），其次是PRO-C3、LSM、GP73、FAST、Agile 3+、FIB-4（图2A）。在诊断进展期纤维化方面，PRO-C3和PRO-C3联合GP73模型的Brier评分均为0.17，其诊断效能优于FIB-4（0.20）和FAST（0.18）（图2B）。
图2. 不同无创检测预测慢性乙型肝炎患者纤维化效能的校准曲线。（A）显著纤维化；（B）进展期纤维化
此外，决策曲线分析同样显示PRO-C3联合GP73在预测显著纤维化方面临床净收益最高（图3A）。
图3. 不同无创检测预测慢性乙型肝炎患者纤维化效能的决策曲线分析。（A）显著纤维化；（B）进展期纤维化
研究结论PRO-C3，尤其是与GP73联合使用，是一种可用于识别CHB患者的肝纤维化的可靠的非侵入性检测指标，其诊断准确性优于FIB-4、FAST、Agile 3+和LSM。这为监测CHB患者的纤维化进程和指导临床决策提供了新的、具有成本效益的准确选择。
