上个世纪，「禁食」横空出世，并被认为是治疗肥胖的理想方式。紧接着，这阵风刮到了科研圈乃至“寻常百姓家”，全球约有数十亿的人为了文化或医疗目的而禁食。禁食之所以火爆，是因为其好处不限于预防和治疗肥胖症。除了基础的减肥作用之外，禁食还有助于改善心脏代谢疾病和神经退行性疾病，甚至能够延长寿命并促进组织再生。当然，禁食并非长久之计，禁食之后总会进食吧。然而，Nature上最新刊登的研究却给了大家“当头一棒”——禁食之后的快速再喂养会增加肠道干细胞（ISC）的增殖和肿瘤形成。禁食还会致癌，到底是啥情况？具体来说，禁食后重新进食增强了Lgr5阳性肠道干细胞的再生能力，同时与禁食或自由饮食的状态相比，禁食后再喂养ISCs中肿瘤抑制基因Apc的缺失会导致小肠和结肠肿瘤发病率更高。因此，研究者提醒，既然禁食后重新进食会导致干细胞驱动的再生和致癌的爆发，在制定禁食-进食周期的过程中就应仔细思考和策划，从而努力规避癌症风险的增加。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07840-z多年来，本研究的通讯作者Omer Yilmaz教授及其团队一直致力于探究禁食/低热量饮食与肠道健康之间的关系。早在2018年，该团队发现，禁食干预能够改变成体干细胞，肠道内的干细胞能启动脂肪酸代谢，从而促进组织再生或损伤后修复。但需要注意的是，组织再生与肿瘤形成之间仅“一墙之隔”，干细胞的快速增殖提高组织再生能力的同时，也给了肿瘤可乘之机。此外，禁食好处多多，但鲜有人关注禁食后再进食对健康的影响，比如：短时间禁食之后恢复吃东西会如何促进组织再生或癌症的发生发展呢？这一问题引起了研究者的好奇。于是，研究者对比了三种不同禁食-再进食模式下肠道的影响情况，包括：自由进食，小鼠可自由获取食物；完全禁食，小鼠被剥夺食物24小时；再进食，在24小时的禁食之后自由获取食物1天或3天。观察禁食-再进食的小鼠体重后发现，禁食会使小鼠的体重下降10-15%，但禁食后再进食1天，体重又会恢复到基线水平。（这个消息确实有些扎心：禁食1天看似“瘦了”，但恢复饮食后会立刻反弹。）为了评估干细胞和祖细胞增殖情况，研究者对肠隐窝中S期和M期细胞数量进行了量化。结果显示，禁食24小时会显著减少肠隐窝中细胞的增殖，但禁食后重新进食会增加细胞的增殖；而其他参数几乎没有变化。因此，禁食-再进食周期明显影响了隐窝细胞的增殖，其中禁食至少达到18小时才会诱导再进食后的增殖，与昼夜节律周期无关。换句话说，要想观察到干细胞增殖的现象，需要满足2个条件：第一，禁食超过18小时；第二，禁食后再进食。不仅如此，饿了一天之后再进食，ISC的类器官形成能力得到了加强，同时其修复辐射损伤的效果也最好。总结来说，禁食带来的健康益处主要源自禁食-再进食的这个过程。这个过程刺激了ISCs在平衡和损伤状态下大量增殖，有益于肠道的健康。
禁食后再进食增强了ISC的功能但正如先前提到的那样，组织再生和肿瘤发生就像是一体两面。那么，肠道中ISCs增殖的同时，是否也会刺激癌症的产生呢？于是，研究者构建了Apc肿瘤发生模型，观察到：禁食后再进食1天时肿瘤负荷最高，小肠和结肠中都观察到了更多的肿瘤生成；但再进食3天后，则不再能观察到这种表型，其肿瘤发生风险归于基线。在类器官实验中也观察到类似的现象。与其他组相比，禁食后再喂养使得ISC衍生的APC基因缺失的类器官的数量翻了一番。简言之，禁食后再进食增强了Lgr5阳性肠道干细胞的再生能力，而肠上皮细胞中肿瘤抑制基因Apc的缺失，又会进一步诱导小肠和结肠肿瘤的发生。事实上，禁食-再进食的致癌性不限于单个周期，当研究者将禁食-再进食的时间拓展到20天之后（可理解为间歇性禁食，即10个禁食-再进食周期），肠道中肿瘤的数量依然增加了。该结果表明，无论是短时间还是反复地禁食-再进食，Apc基因缺失的情况下都会促进ISC肿瘤发生。正如通讯作者Omer Yilmaz强调得那样，禁食的确有益健康；但在禁食后再重新进食期间“过于放纵”，比如吃了像小烧烤这样可能会致癌的食物，恐进一步提升致癌风险。
禁食后再进食会提高ISC的肿瘤发生率从深层的机理上来看，这一切的“罪魁祸首”还要归结于mTORC1。在禁食后再进食的情况下，mTORC1信号被激活。而强大的mTORC1进一步刺激了多胺代谢，从而增强了蛋白质的合成，有助于细胞的生长和分裂。总结来说，禁食后再进食通过mTORC1-多胺-蛋白质合成轴，增强ISC相关的肿瘤形成。因此，想要防止禁食-再进食后的致癌性，还得从抑制mTORC1、多胺代谢产物的产生或蛋白质合成的方面入手。
禁食后再喂养会激活mTORC1信号综上所述，不同于禁食和自由进食，禁食后再进食会启动一种独特的细胞程序。该程序分三步：首先，禁食再进食后ISC的再生能力会超过自由进食和禁食状态；其次，再喂养刺激了ISCs中的PI3K–AKT–mTORC1信号通路；第三，在mTORC1活性和多胺合成增加的情况下，全局蛋白质翻译都会受到刺激。因此，如果在禁食后再进食期间关闭一个抑癌基因的表达，发展出癌症的风险会更高。也就是说，禁食再进食期间，机体会处于一种“脆弱状态”，也更容易受到外部的侵害。
目前，这项研究还未投入人类临床试验，但给采用间歇性禁食或24h禁食减肥法的读者提了个醒：禁食虽能带来好处，但更需要注意的是禁食后的进食环节，可别让癌症“乘虚而入”！
参考资料：[1]Imada, S., Khawaled, S., Shin, H. et al. Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07840-z
