局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）以大量蛋白尿为主要临床特点，部分合并有肾病综合征、血尿、高血压、肾功能及肾小管间质损害等，以局灶和节段性分布的肾小球硬化病变为主要病理改变，分为原发性和继发性两种。其病理类型包括非特殊型、细胞型、顶端型、门周型、塌陷型，其中以门周型和塌陷型更为难治。本病治疗目标是力求在短时间内减少蛋白尿以保护肾脏，目前主要使用激素、细胞毒药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、抗凝药等治疗，其预后与尿蛋白程度、肾功能状态及对治疗的反应密切相关；症状持续不缓解、对药物治疗反应差者，会较快进展至终末期肾病[1]。
一
临床资料
男性，44岁。主诉：双下肢水肿10个月。
现病史：患者10个月前无明显诱因出现双下肢水肿，就诊于当地医院，查尿蛋白（+++），镜检红细胞5~10/HP；尿蛋白定量11 g/d，血清白蛋白26.1 g/L，血肌酐65 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）123 ml/（min·1.73m2），血脂升高，血压升高至190/120 mmHg，予泼尼松60 mg每日1次治疗3个月，效果不佳，后加用环磷酰胺口服100 mg/d至累积量6 g，仍无效。于7个月前在外院行肾穿刺活检，病理示肾小球微小病变（7个肾小球）。后停用环磷酰胺，应用环孢素A治疗，血药浓度95.6~280 ng/ml，监测尿蛋白定量6.4~14 g/d，血清白蛋白16~26 g/L。环孢素A共应用4个月，效果不佳。
2个月前患者改用他克莫司2 mg每日2次治疗，尿蛋白7.37 g/d（尿量850 ml），血清白蛋白18.6 g/L，血肌酐110.4 μmol/L，eGFR 66.8 ml/（min·1.73m2）。患者为进一步治疗就诊我院。自发病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，尿量500~600 ml/d，体重增加4 kg。既往史和家族史无特殊。
入院查体：血压125/80 mmHg，脉搏80次/分；双肺清；心界不大，心率80次/分，律齐，未闻及杂音；腹平，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），肠鸣音正常；双下肢对称性、重度、可凹性水肿。
初步诊断：难治性肾病综合征；微小病变肾病？慢性肾脏病2期；肾性高血压。
二
诊断思路和临床诊治经过
患者为中年男性，既往无慢性肾脏病史，以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿起病，临床符合肾病综合征诊断。在除外恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病等因素后考虑为原发性肾小球病，行肾穿刺活检提示为微小病变肾病。本次入院后再次针对继发因素完善相关检查：感染筛查中除抗-HBs、抗HBc阳性，余均阴性，HBV-DNA<1000 copies/ml；血、尿免疫固定电泳（IFE）未见单克隆免疫球蛋白区带；肿瘤标志物正常，腹部B超及胸片未发现占位性病变；ANA谱阴性，抗磷脂酶A2受体抗体阴性。考虑患者为原发性肾小球疾病可能性大。
但该患者经过足量规律的激索联合免疫抑制剂（包括环磷酰胺、环孢素A及他克莫司等）治疗后，肾病综合征仍未缓解，属于难治性肾病综合征。此时，需要从“病、症、药、人”四个方面来分析。
①“病”即病理类型：该患者曾行肾穿刺活检，提示微小病变肾病，但此次活检肾小球数较少（<10个），存在误诊可能性，且微小病变肾病多数对激素治疗反应较好，与该患者临床表现不符，故该患者可能存在病理类型为FSGS，需重复肾活检明确。
②“症”即并发症：患者存在高脂血症，甲状腺功能正常；病程中无明显感染表现；肾功能较起病时下降，但无明显急性肾损伤表现；血栓方面无临床表现入院后完善检查D-二聚体及FDP正常，双下肢血管及肾静脉均未发现血栓证据。故该患者并发症导致药物治疗效果不佳的可能性小。
③“药”即药物的剂量及使用方法：该患者应用足量激素及多种免疫抑制剂，环磷酰胺累积量已达6 g，环孢素A应用共4个月，血药浓度达标，目前应用他克莫司，入院后查血药浓度为4.2 ng/ml。考虑患者药物治疗基本规范且疗程充分。
④“人”即患者个体差异：少部分患者对治疗效果不佳，但需除外以上三个因素后再考虑个人体质差异因素。
重复肾活检：免疫荧光：免疫球蛋白和补体均阴性；HBsAg（-），HBcAg（-）。光镜：见24个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，基底膜空泡变性，其中3个节段性硬化，内皮空泡变性，足细胞增生肥大，球囊粘连。肾小管上皮空泡及颗粒变性，多灶状刷毛缘脱落。肾间质水肿。小动脉管壁增厚。符合：FSGS（NOS）伴肾小管损伤。电镜：结合免疫荧光和光镜检查，符合局灶节段性肾小球硬化症（图1）。继续应用泼尼松20 mg/d联合他克莫司3 mg/d治疗，维持他克莫司血药浓度在5~10 ng/ml，同时予螺内酯及托拉塞米利尿，缬沙坦和氨氯地平降压治疗。考虑患者易发生血栓栓塞并发症，予低分子肝素抗凝，后改为华法林[3 mg，隔日1次（单日）；1.5 mg，隔日1次（双日）]，目标INR 1.8~2.0。
图1. 第二次肾活检：肾小球毛细血管袢节段性硬化（PASMx200）
最后诊断：肾病综合征；局灶节段性肾小球硬化症NOS型伴急性肾小管损伤；慢性肾脏病2期；肾性高血压。
三
讨论
正如本例患者，部分难治性肾病综合征患者在病程中会经历两次或以上肾穿刺活检，第一次诊断为微小病变肾病，激素及免疫抑制剂效果不佳后重复肾穿刺，第二次诊断为FSGS。针对这两种病理类型间的关系，目前尚存在争议。一种观点认为微小病变肾病与FSGS是同一疾病的不同表现，取决于疾病开始阶段肾脏损伤的程度不同；另一种观点从两种疾病的发病机制出发，认为这是两种完全不同的疾病。根据目前的研究进展，我们更倾向于是第二种观点。临床工作中，首先应该排除病理技术造成的误判（如肾小球数量不够、读片欠细致等）[2]。
从发病机制方面，微小病变肾病与特殊T细胞亚群分泌的细胞因子有关，另有研究针对患者肾小球足细胞，例如有研究发现足细胞过度表达缺少唾液酸的血管生成素样4（angio-poietin-like 4，Angptl4）与发病相关。
另一方面，FSGS是一大类异质性疾病，原发性FSGS的发病可能与循环中可溶性尿激酶受体（soluble urokinase receptor , suPAR）增多有关，因其可激活足细胞上的β3整合素（β3 integrin）导致足细胞足突融合，但是，suPAR在继发性FSGS和其他肾脏病患者中也有升高，其临床意义尚需进一步研究。另外，少部分成年人原发性FSGS或家族性FSGS的发病与足细胞上某些分子单基因突变有关，除此之外，有研究者发现微小病变患者足细胞表达dystroglycan减少，而FSGS与正常对照一致，且足细胞RhoA持续激活与FSGS发生和蛋白尿程度有关。发病机制不同，也解释了这两类疾病从临床表现、病理特征，到治疗反应的差异。部分患者由于药物、病毒感染、肥胖、缺血等原因可继发FSGS样病变，与原发性FSCS机制不同[3]。
FSGS以青中年发病多见，男性多于女性。FSGS发病率似与种族相关，黑人发病率高，且发病年龄较早，而我国FSGS发病率似较西方国家低。FSGS病理类型也与种族存在一定联系，塌陷型在黑种人中发病率高，而顶端型于白种人发病率较高。FSGS病理类型还与年龄相关，顶端型发病年龄较大。
国内外报道该病常见临床表现包括大量蛋白尿、肾病综合征、血尿血压升高、和肾功能损害。不同病理类型的FSGS临床表现特点可以从以下几点简要阐明：（1）蛋白尿量及肾病综合征：目前比较一致的看法是顶端型FSGS的患者更多的表现为大量蛋白尿和肾病综合征，且起病迅速。塌陷型FSGS肾病综合征也很常见。细胞型FSGS肾病综合征常见，门周型FSGS肾病综合征相对少见。（2）肾功能：FSGS患者约1/3出现肾功能损害。顶端型FSGS患者出现肾功能损害者较少，极少进入终末肾脏病，但是与微小病变病相似，该型患者可出现急性肾衰竭。塌陷型患者肾功能异常最常见，病情进展快，预后差。（3）血尿：血尿常见，发生率为28.3%~72.3%，4.6%患者可出现肉眼血尿，各病理类型间血尿发生率无明显差别。（4）高血压：超过1/3的患者血压升高，各病理类型间无明显差别[4,5]。
在临床中，若微小病变肾病对激素治疗反应不佳时，需要警惕该患者是否为FSGS。可将患者肾活检标本继续连续切片，仔细寻找是否有节段硬化病变，若第一次肾活检肾小球数量较少，可考虑重复肾活检以明确病理类型。治疗方面，成人FSGS需足量激素治疗16 周，若无效考虑为激素抵抗型FSGS，首选加用钙调素抑制剂治疗[6]。本例患者临床符合难治性肾病综合征，第一次肾活检诊断微小病变肾病，但是肾小球数小于10个，在第二次肾活检中发现24个肾小球中13个存在节段硬化病变，故FSGS诊断成立。
对于FSGS预后，多数学者认为和病理类型相关。顶端型患者治疗缓解率高，预后较好，而塌陷型最难缓解，预后最差。其他类型FSGS的预后看法不很统一。有研究认为细胞型FSGS缓解率也较高，预后与顶端型类似，但是也有人认为该型疗效介于顶端型和塌陷型之间，预后欠佳。门周型预后较顶端型差，比塌陷型好。10年随访结果显示，治疗后病情缓解者的肾脏存活率显著优于未缓解者，而在病情未缓解者中，门周型的肾脏存活率显著优于细胞/塌陷型及顶端型。因此作者认为FSGS的远期预后与病理类型、临床过程及治疗效果等多因素均相关。对于各型FSGS来讲，许多因素影响预后，预后不良因素包括：男性、黑种人、发病时血清肌酐水平较高、血压升高、肾病综合征持续不缓解、病理显示较重的慢性间质病变、球性硬化肾小球比例高、系膜细胞增生程度重等[7]。
参考文献
[1] Rosenberg AZ, Kopp JB. Focal Segmental Glomerulosclerosis [published correction appears in Clin J Am Soc Nephrol. 2018 Dec 7;13(12):1889]. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(3):502-517.
[2] Müller-Deile J, Schenk H, Schiffer M. Minimal-change-Glomerulonephritis und fokal-segmentale Glomerulosklerose [Minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis]. Internist (Berl). 2019;60(5):450-457.
[3] Siligato R, Cernaro V, Nardi C, et al. Emerging therapeutic strategies for minimal change disease and focal and segmental glomerulosclerosis. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(11):839-879.
[4] D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011;365(25):2398-2411.
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[7] Gauckler P, Zitt E, Regele H, et al. Diagnostik und Therapie der Fokal-Segmentalen Glomerulosklerose – 2023 [Diagnosis and treatment of focal-segmental glomerulosclerosis-2023]. Wien Klin Wochenschr. 2023;135(Suppl 5):638-647.
