编者按
年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是与年龄相关的视网膜黄斑进行性退变疾病，造成患者不可逆性中心视力下降、视物变形，为世界卫生组织三大重点致盲眼病之一。越来越多的证据表明，年龄相关性黄斑变性与衰老和异常炎症密切相关，但进一步深入的具体致病机制尚未完全明了，亟待更多基础研究发掘真相。2024年9月4日-8日，第二十八次全国眼科大会（CCOS）在武汉盛大召开，吸引众多国际与国内眼科学者参与，献上了一场高品质、高规格、高标准、大规模的眼科学术交流盛会。会议期间，关于眼底病领域的探索研究百花齐放，四川大学华西医院眼科陆方教授团队任成达医师展示了一项壁报研究，从基因学角度探讨了细胞衰老导致异常炎症的确切机制，为年龄相关性黄斑变性发病机制的研究带来新的思路，也为开拓年龄相关性黄斑变性的创新治疗方式带来了一些启示。
既往研究表明，年龄相关黄斑变性是一种与衰老、遗传易感性及环境因素（如吸烟）相关的多因素疾病。本项研究分析了年龄相关黄斑变性患者视网膜色素上皮（RPE）组织ATAC-seq数据，通过与人类纤维母细胞、乳腺上皮细胞与T细胞Chip-seq数据比对明确了年龄相关性黄斑变性患者RPE染色质可及性增加主要发生在H3K9me3富集区域。建立体内外衰老RPE模型，通过免疫荧光，RT-qPCR等实验手段明确衰老RPE细胞染色质可及性增加的关键基因与下游炎症通路变化。研究者们进行了以下工作：
1. 在染色体尺度下，将AMD患者RPE组织ATAC-seq数据与人类其他细胞Chip-seq数据进行比对分析。
2. 分析AMD患者RPE组织RNA-seq数据，寻找调控H3K9me3变化的关键基因。
3. 建立体内外RPE衰老模型，并验证H3K9me3及其调控基因UHRF1的表达情况。
4. 分析AMD患者RPE组织RNA-seq数据，寻找染色质可及性增加导致异常炎症的关键通路。
5. 采用siRNA抑制衰老细胞内RIG-I表达，明确RIG-I是衰老细胞炎症因子表达的关键通路。
研究结果
AMD患者染色质可及性升高区域与H3K9me3富集区域高度重合。
图1. AMD患者RPE组织ATAC-seq数据与人类其他细胞Chip-seq数据比对分析
UHRF1是调控AMD患者RPE组织H3K9me3变化的关键基因。
图2. AMD患者RNA-seq数据分析
衰老RPE细胞UHRF1与H3K9me3表达下调。
图3. 衰老RPE细胞免疫荧光与qPCR检测UHRF1表达
衰老RPE组织UHRF1与H3K9me3表达下调。
图4. 衰老RPE组织免疫荧光与qPCR检测UHRF1表达
RIG-I介导衰老RPE细胞炎症因子表达。
图5. 年龄相关性黄斑变性患者RPE组织与RIG敲除的衰老RPE细胞炎症因子表达情况
研究启示
年龄相关性黄斑变性的发生发展与衰老和异常炎症密切相关。但细胞衰老导致异常炎症的确切机制有待阐明。本研究基于年龄相关性黄斑变性患者RPE组织数据，发现UHRF1/H3K9me3信号轴在年龄相关性黄斑变性中显著异常，通过在衰老细胞中验证该信号轴的类似改变，解释了衰老的RPE细胞参与年龄相关性黄斑变性发病的可能机制。进一步敲除衰老RPE细胞内RIG-I，发现炎症因子表达显著下调。以上结果提示UHRF1/H3K9me3/RIG-I是年龄相关性黄斑变性发生发展的重要通路，为今后阐明年龄相关性黄斑变性发病机制、开发治疗新靶点提供了思路。
