你们听说过什么奇怪的病？渐冻症、白化病以及肢端肥大症等等这个罕见病咱先不提。AD，你听过吗？我一个朋友得过。

提到AD，大家可能会诧异怎么会有这么年轻的人得AD。你们大概想到了大家所熟悉的阿尔茨海默症，然而此AD却非彼AD, 这里是Atopic Dermatitis这种疾病的英文名缩写，中文名叫特应性皮炎。今天来和大家聊聊这个病。

01，特应性皮炎

特应性皮炎，看到这个名字，可能很多人还是觉得陌生，但其实这个病并不是什么罕见病，而是一种困扰着无数人的皮肤病, 是皮肤病里最常见的类型之一。

特应性皮炎在人群中的流行度非常高，全球有上亿人受到这个病的困扰[1]。这是一种慢性复发性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒为特征，通常伴发其他特应性疾病( 如哮喘、 过敏性鼻炎) 。想象一下这种困扰着全球数亿人的AD，严重影响患者的正常工作和生活，他们通常瘙痒到不能好好地入睡，即便是睡着了，挠痒引发的皮肤损伤也让人疼痛的辗转反侧，一个完整的睡眠都成为遥不可及的奢侈。可以说，得不到有效控制的特应性皮炎，几乎无时不刻不在挑战患者的身体、情绪和心理状态。

然而，遗憾的是，面对特应性皮炎，我们也和面对阿尔茨海默症一样，暂时缺乏有效而安全的治疗手段。

目前，医生治疗特应性皮炎大多跟随多数皮肤病的常规处方，一种是给患者开外用激素，用于治疗局部的特应性皮炎；另一种是使用免疫抑制剂或者口服糖皮质激素等系统性治疗办法，用于治疗全身性的特应性皮炎。

然而这两种治疗处方本身也存在一定的问题，前者属于外用激素，往往只能针对较为轻微的皮炎，且无法长期使用，因为皮肤的耐受性不是无限度的，长期使用会造成皮肤损伤乃至引发新的疾病。而后者尽管效果更好一些，但是这种全身性的无差别治疗，也有可能会引发严重的副作用。再加上患者本身用药不规范、对药物的依存性以及个人生活方式等问题，都会进一步加剧特应性皮炎的治疗难度。以至于特应性皮炎成了一种疑难杂症，因此也养活了很多神奇的医院——各地各种xx皮肤病医院，相信大家对此十分熟悉，毕竟，他们大部分属于被揭秘过的莆田系。

在这种情况下，如果能够找到一种可以兼顾二者的药物，对于全球数亿特应性皮炎患者来说，无疑是个福音。但是，很难！因为，我们并没有搞清楚特应性皮炎的机制！

02，如何开发新药物？

不清楚机制，就无法开发药物？答案当然是否定的，其实通过这些年的研究，我们已经对特应性皮炎有了一定程度的了解，研究人员对开发药物也有了一定的把握。

通过观察，研究人员发现了AD存在的部分特征——免疫。特应性皮炎，也是炎症，既然是炎症，那必然会和免疫有关，这是很久以前研究人员对AD的最早且大胆的假设。而小心求证以后，也证实了这一点，在特应性皮炎的发病过程中，有两种重要的炎症因子参与了这个过程，分别是白介素-13（IL-13）和白介素-4（IL-4）。这二者本身是炎症中常见的因子，在特应性皮炎中，抗原引发了2型免疫，是的2型辅助性T细胞被激活并释放IL-13和IL-4，这些因子进一步引起了免疫反应[2].。

图片来源：Expert Reviews of Clinical Immunology

正因如此，研究人员也想到了应对特应性皮炎的一种治疗办法，那就是抑制IL-13和IL-4. 比如赛诺菲就开发出了针对这二者的生物制剂Dupilumab，这是一种单克隆抗体。

我们可以回顾下中学生物，单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。这种单抗可以有效地阻断IL-13和IL-4与免疫的结合及级联反应，阻断进一步发生的免疫反应，自然也就治疗了特应性皮炎。临床试验很快也证实了Dupilumab的效果，在2016年发表在顶级医学期刊新英格兰医学杂志上的一篇两项 III 期临床试验结果显示[3]：

在包含671位患者的SOLO1和708位患者的SOLO2临床试验中，每两周一次接受 Dupilumab治疗的患者，SOLO1 治疗效果为38%, SOLO2为37%，而安慰剂组的效果只有10%；而在每周一次接受 Dupilumab治疗的患者，SOLO1 和 SOLO2比较接近，都是36%，而安慰剂组的效果只有8%；药物治疗明显高于安慰剂组的水平（placebo）！

而另一篇发表在《柳叶刀》上的临床试验，同样也证实了这种效果[4]。可以说，该药物能够明显改善特应性皮炎的症状。

正因为如此，这个药在2017年就拿到了FDA的批准上市批文，并且进一步获得了越来越多国家的认可，速度之快让人瞠目。

03，特应性皮炎有救了吗？

其实，这也是近些年来药物研究领域的一种常见的现象，对于一些难以治疗或者缺乏有效治疗策略的疾病，一旦寻找到一种可行的治疗办法，那么会获得药物批准上的优先通道。典型的就是大家熟悉的癌症治疗中的PD-1和PD-L1两种药物。

Dupilumab的出现，给疑难杂症特应性皮炎找到了一个新的治疗策略，但是这并不能从根本上缓解特应性皮炎的发病，近些年来，特应性皮炎的发病其实是呈现上升趋势的，成人发病屡见不鲜。为什么会如此？

04，皮肤护理中的误区

近些年为什么皮肤病呈现高发趋势？这大概也是困扰着很多人的一个问题。曾经人们认为空气质量恶化是一个重要原因，但这个原因后来证明只是针对部分国家。对于一些空气质量一直较好的发达国家，同样无法阻止皮肤病的高发率。在这种情况下，有人提出了一个新理论“卫生假说”，这也是我们日常护理中的一个重要误区。那就是：过度清洁。

最早研究人员发现农场里的孩子比非农场的孩子过敏比例较少，进一步发现生活在农村的人比城市里的过敏比例也少，慢慢的，研究人员提出了“卫生假说”(hygiene hypothesis) [5]。免疫大部分不是与生俱来的，而是后天不断培养的。这种培养，本质上就是随着在成长过程中和病菌的接触，身体的免疫系统不断地应对，从而形成了庞大的免疫能力。

但是这些年来，长时间过度清洁，导致很难接触到病菌，结果就是针对病菌的免疫力难以建立，为免疫疾病如特应性皮炎的发病提供了土壤，也是为什么特应性皮炎发病增加的原因之一。

图片出自The immunology of the allergy epidemic and the hygiene hypothesis

现在，卫生假说已经获得了越来越多的认可，因此，一定要注意，别过度洁净，这样对个体是种伤害。当然，反过来，过犹不及，过度的不洁净，那就更麻烦了。

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/YT3mfja22-z7uEnj4OIEOg

[2] Weidinger S, Beck L A, Bieber T, et al. Atopic dermatitis[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2018, 4(1): 1.

[3] Simpson E L, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(24): 2335-2348.

[4] Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10086): 2287-2303.

[5] Yazdanbakhsh M, Kremsner P G, Van Ree R. Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis[J]. Science, 2002, 296(5567): 490-494.