免疫检查点抑制剂作为一种里程碑式的抗肿瘤治疗手段，它的出现改变了癌症治疗的格局[1]。对胃癌患者而言，PD-1单抗联合化疗已成为晚期转移性胃癌一线治疗新标准[2]，为广大晚期胃癌患者带来了新的生机。
然而，是药三分毒，免疫检查点抑制剂也不例外，其在治疗肿瘤的同时会破坏免疫耐受引起炎症反应，被称为免疫相关不良反应（irAEs）[3]。
那么，为什么会发生免疫不良反应？面对不良反应，病友们又该如何处理？下面，就让科普君为大家介绍免疫相关不良反应的应对措施。
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一、为什么会发生免疫相关不良反应？肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫机制，通过增强患者的免疫功能，来达到杀伤肿瘤细胞的目的[4]。
其中，免疫检查点抑制剂能够有效阻断免疫抑制，恢复免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，极大地改善了晚期恶性肿瘤患者的生存及预后[5]。
然而，免疫检查点抑制剂在杀伤肿瘤细胞的同时会非特异性激活免疫系统，导致免疫耐受失衡，损伤正常的组织器官，从而发生免疫相关不良反应[5]。简单来说，就是免疫系统被过度激活，从而发生“敌我不分”的现象，对正常细胞也发起了攻击。
不过，大部分免疫相关不良反应均可逆，只要及时进行合理治疗，就能有效地控制进展，极大地改善患者的生活质量[5]，因此，胃癌患者们无需太过担忧。
二、胃癌免疫治疗常见的不良反应有哪些？免疫相关不良反应常表现为全身多脏器发生[3]，主要集中在与免疫相关的器官与组织中，其中皮肤、消化道、内分泌器官、肝脏和肺不良反应更加常见[6]。
1、皮肤毒性
在使用免疫检查点抑制剂的患者中，皮肤相关毒性的发生率在30%～60% 之间[1]，是PD-1抑制剂导致的最常见的不良事件，包括皮疹、瘙痒和白癜风，其通常发生在治疗的早期，不过病友们需要注意的是，治疗后几天或几周后也有可能出现，甚至可能延迟至治疗数月后[7]。
多数皮肤毒性可通过适当的干预而不影响免疫检查点抑制剂药物的继续使用，但这需要建立在早期发现并及时干预的基础上[7]。因此，病友们在用药过程中，应密切关注自己的皮肤状况，一旦发现身体出现皮疹、瘙痒等症状时，应及时就诊。
此外，胃癌患者们平时应做好皮肤保护及护理措施，根据《肿瘤免疫治疗患者教育手册》，皮肤好恶如下图所示：
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2、胃肠道毒性
胃肠道毒性一般发生在免疫检查点抑制剂治疗后的6～8周，最常见的症状为腹泻，可伴有便血、黏液便、呕吐、发烧、体质量减轻等结肠炎的症状[1]。
胃肠道毒性包括结肠炎、胃炎等，主要为结肠炎，是免疫检查点抑制剂治疗最常见的毒性之一，发生率为8%-27%[7]。
大部分免疫检查点抑制剂治疗引起的胃肠道毒性均能得到很好的控制[7]，但若是症状严重，应尽快完善结肠镜检查[7]。
病友们的自我管理也至关重要，比如适当增加饮水量（约3000ml/天）、减少下图中食物的食用等[8]。
图片来源：参考文献[8]
3、肺毒性
免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件，在PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡事件中占35%[7]。其中位发生事件在2.8个月左右，临床症状主要包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）和胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭[7]。老年人、哮喘、慢性阻塞性肺炎或其他有心肺疾病症状的患者应特别注意肺毒性的发生[8]。
当出现肺部症状或原有症状加重时，病友们应及时到医院就诊[8]。但需特别注意的是，约1/3的病友无任何症状，仅有影像学异常[7]。这提示我们，治疗期间应定期进行影像学检查。
不过，在所有肺炎病例中，72%的患者为1-2级[7]，通过积极治疗可取得较好的疗效，病友们无需过分担忧。
4、内分泌系统毒性
内分泌系统的免疫相关不良反应涉及脑垂体、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺和胰腺细胞的功能障碍等[1]，通常出现较慢，比如，PD-1抑制剂单药相关内分泌毒性出现的时间通常发生在第10-24周，联合治疗则平均发生在12周左右[7]。其中，甲状腺免疫不良反应是最常见的内分泌不良反应，发病率可高达10%-20%[1]。
免疫检查点抑制剂治疗期间，如果病友出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘等，需警惕甲状腺功能低下的发生；而若出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次数增多、体重减少等，则需要考虑甲状腺功能亢进的可能[7]。
当出现上述症状时，病友们应及时完善血清TSH、T3、T4等检查，以进一步明确诊断。
5、肝脏毒性
在接受免疫检查点抑制剂单药治疗的患者中，有 3%～10% 的患者会发生免疫介导性肝损伤[1]，最常发生在首次使用免疫检查点抑制剂后8-12周[7]，最常见的表现为肝功能指标无症状升高，尤其是谷丙转氨酶及谷草转氨酶的升高，其他症状还包括发热、疲劳、黄疸、腹水等[1]。
为了更好的处理肝脏毒性的发生，病友们在初次免疫检查点抑制剂治疗前应接受肝脏功能评估的相关检查，了解有无基础肝脏疾病，包括病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝等，当发生肝毒性，肝功能指标超过评估时的50%，并持续一周以上时，应永久停止免疫检查点抑制剂的使用[7]。
在自我管理方面，除了定期监测肝功能，病友们还应多进食富含维生素食物，如水果蔬菜；同时避免高脂肪饮食摄入，如红肉（猪、牛、羊）、黄油等[8]。
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三、如何预防免疫相关不良反应？此外，除了积极处理不良反应，对其的预防也十分重要，因此，在免疫检查点抑制剂单药或联合治疗的过程中，应定期监测毒性，针对上述不良反应，主要监测项目及频率如下[7]：
监测项目及频率：
• 一般血液学检查：
1、在免疫检查点抑制剂治疗前进行基线检查；
2、治疗期间，每2-3周复查1次，然后每6-12周复查1次或根据指征复查血常规、生化全套等。
• 皮肤黏膜：
每次医生查房时，配合进行皮肤、黏膜检查，尤其针对具有自身免疫性皮肤病史的患者；
• 甲状腺：
1、在免疫检查点抑制剂治疗前进行基线检查；
2、治疗期间，每4-6周复查甲状腺功能，然后根据症状，每12周复查1次。
• 肺：
1、在免疫检查点抑制剂治疗前进行基线检查；
2、治疗期间，每4-6周复查静息或活动时血氧饱和度，以及常规肺部影像学检查；
3、若确诊为免疫相关肺炎，近期应增加检查频次。
此外，除了定期做好复查，当出现不适症状时，应立即与主治医师沟通，及时加以处理，防止病情恶化。
总结
俗话说，“硬币都具有两面性”，免疫治疗在为肿瘤治疗注入新活力的同时，其相关不良反应也应引起病友们的重视。
不过，免疫相关不良反应固然棘手，但大部分免疫相关不良反应均可逆，病友们切勿“因噎废食”，只要定期进行监测，积极处理，仍可从免疫治疗中获益！
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责任编辑：觅健科普君
参考来源：
[1]章蔚,林华月.免疫检查点抑制剂相关不良反应机制的研究进展[J/OL].中国普外基础与临床杂志:1-8[2023-10-06].
[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南 2023[M]. 北京：人民卫生出版社, 2023.
[3]杨善茹,邰日升,王庚等.免疫检查点抑制剂治疗带来的问题——免疫相关不良反应irAEs[J].中国免疫学杂志,2022,38(16):2026-2030+2036.
[4]赫捷,肿瘤学概论[M].北京:人民卫生出版社,2018:193.
[5]赵喆,唐彦,朱惠娟等.免疫检查点抑制剂引发的免疫相关不良反应研究进展[J].临床药物治疗杂志,2022,20(06):1-6.
[6]李多,林丽珠,陶岚婷等.免疫检查点抑制剂相关免疫不良反应的研究进展[J].癌症进展,2022,20(20):2065-2069.
[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[M].北京:人民卫生出版社,2023:1-192.
[8]中国癌症基金会,中华护理学会肿瘤护理专业委员会.肿瘤免疫治疗患者教育手册[Z].[出版者不详]，2019:13-19.
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