我们对癌症发生机制的认知不断发展，就像从沙滩走向深海的过程。
最早的理论——基因突变理论
基因突变理论（也是体细胞突变理论SMT）是最早得到广泛支持的假说，由 Boveri, T 在1929年出版的书籍《The origin of malignant tumors》中提出，当时不少研究都证实了年龄增长过程中基因突变的积累对癌症发展的重要性。
Br J Cancer. 1953 Mar;7(1):68-72. ，年龄和癌症死亡率
在1952年，C. O. NORDLING发表文章将DNA突变假说进一步深化。
作者认为虽然观察到伴随年龄增长产生大量突变，但本质却是细胞的大量增殖使突变积累。因为儿童也会发生一些恶性肿瘤，原因在于胎儿阶段高分裂频率细胞接触了诱变剂而产生了大量突变基因。
因此，作者认为基因突变的持续发生和积累是癌症发病的基础，以数学公式可表示癌症发生风险。
Br J Cancer. 1954 Mar;8(1):1-12. 癌症是基因七次连续突变的最终结果
这个假说之后，在1954年由Armitage, P. & Doll, R.发表的文章《The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis 》又提出，“基因突变在整个生命周期中并不是恒定发生的，而是一些罕见事件”。任何年龄段的癌症发病率都不能以简单的概率平均值来计算，而是年龄+突变的综合因素，并通过对17种癌症进行统计后提出了新的公式：
Br J Cancer. 1954 Mar;8(1):1-12. t岁时癌症发病率和突变发生概率以及年龄的六次方成正比。
年龄因素和基因突变（诱变剂产生）于是就在之后很长一段时间成为了癌症发生的主流理论。
环境因素同样重要——组织场理论（TOFT）
虽然SMT被众多研究者、有大量数据支持，但它并不能覆盖完全的癌症疾病。
在1962年，DW Smithers在柳叶刀杂志上发表了文章《Cancer an attack on cytologism》评论了SMT的不足，他提出了对癌症的认知不应只局限在细胞这个点上，而是要将其作为有机体来研究，不过当时没什么支持声音。
在SMT作为主流持续了半个世纪之后，来自美国Tuffts大学的Ana M. Soto等人也提出了同样的疑问，在他们于2011年发表的文章《The tissue organization field theory of cancer: a testable replacement for the somatic mutation theory》中写道：“细胞是生物的基本单位，在组织水平上观察到的结果解释必然可以在细胞中看到，但反过来却不行”。
他们认为SMT理论只是在二维培养物模型中得到的，忽略了癌症只有在高度分化的组织背景下、在后生生物中才发生的现象。
起初想要取DNA→构建突变→移植入小鼠体内，通过这一方法从而观察单独突变因素是否成瘤，但因技术受限选择了构建转基因小鼠。最终结果是无论使所有细胞发生突变、还是只改造特定组织的基因，所有转基因细胞都被同样的转基因细胞包围，形成了一个“场”，并不会出现单独存在于WT细胞环境中。
Bioessays. 2011 May;33(5):332-40.
由此，他们提出了组织场理论（TOFT）：癌症由组织基质和实质之间的相互作用而发生，认为环境因素对于癌症发生有重大影响。
Epub 2023 Jul 24. PMID: 37488363.
Bioessays. 2011 May;33(5):332-40.
不过这个理论同样也收到质疑，有人认为突变对基质的影响TOFT并没有考虑到。
SMT的补充——厄运理论
伴随TOFT对SMT质疑的同时，Tomasetti等人于2015年在Science上发表的文章提出了对SMT进行补充的新假说：厄运理论。
Epub 2023 Jul 24. PMID: 37488363.
R突变不可避免，干细胞的增殖就是癌症发生的非常高的风险，这样就可以解释某些组织的患癌风险率更高的现象。
Science. 2015 Jan 2;347(6217):78-81. 组织干细胞分裂次数和患癌风险
不过厄运理论同样“眼光狭隘”，它也只强调了干细胞分裂过程中的R突变，没有考虑到时间、空间因素，以及干细胞本身衰老状态对癌症风险的影响；并且对干细胞的测量也是通过比较细胞总数和干细胞数量而得到的估计值。
综合考虑——基态理论
在TOFT和厄运理论的基础上，Richard J. Gilibertsond的人提出了强调细胞可塑性的基态理论：包括发育、衰老、损伤在内的多种因素都可以独立于细胞分裂来改变恶性转化的敏感性。
Epub 2023 Jul 24. PMID: 37488363.
他们强调了癌症发生是细胞内/外因素的融合的结果，因此也解释了为什么接触一些致癌物并没有诱发癌症。
Cell. 2016 Aug 25;166(5):1132-1146.e7.
干细胞诱变和增强这些细胞群增殖的外在因素相结合，会产生一场“完美风暴”，最终决定器官癌的风险。
参考资料
Jassim A, Rahrmann EP, Simons BD, Gilbertson RJ. Cancers make their own luck: theories of cancer origins. Nat Rev Cancer. 2023 Oct;23(10):710-724. doi: 10.1038/s41568-023-00602-5. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37488363.
NORDLING CO. A new theory on cancer-inducing mechanism. Br J Cancer. 1953 Mar;7(1):68-72.
ARMITAGE P, DOLL R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer. 1954 Mar;8(1):1-12.
Soto AM, Sonnenschein C. The tissue organization field theory of cancer: a testable replacement for the somatic mutation theory. Bioessays. 2011 May;33(5):332-40.
Tomasetti C, Vogelstein B. Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science. 2015 Jan 2;347(6217):78-81.
Zhu L et al. Gilbertson RJ. Multi-organ Mapping of Cancer Risk. Cell. 2016 Aug 25;166(5):1132-1146.e7.
