作者：景丹 杨苏 汤善宏

单位：西部战区总医院消化内科

编者按：为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供宝贵的临床借鉴。

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特发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）是一种造血干细胞克隆性疾病，以脾大、血小板增多、白细胞增多、异常染色体核型、血栓生成为主要临床表现，同时还伴有头痛、视力障碍、头晕、触痛等症状。本期分享一例相对少见的ET，该患者以区域性门静脉高压为首发症状，且血小板绝对计数不高，为临床诊治这类患者提供参考。

（一）病史简介

患者男性，19岁，因“黑便2周”入院。

2019年5月患者无明显诱因排黑便，呈糊状，量不详，1～2次/天，伴恶心、呕吐、乏力，呕吐物为胃内容物，为咖啡色液体，量不详，无腹胀、腹痛、畏寒、纳差、消瘦等不适。患者遂于当地医院住院治疗，2019年6月6日外院胃镜提示：“胃底静脉曲张，慢性非萎缩性胃炎”。2019年6月6日血常规：RBC：1.86×1012/L、HB：57 g/L。外院给予抑酸、止血、输血4.5 U纠正贫血等治疗。2019年6月8日患者为求进一步治疗，遂至我院门诊就诊，门诊以“黑便2周”收住消化内科。自发病以来，患者既往无慢性基础病、无手术史、无过敏史，无有毒物质接触史。

（二）体格检查

体温：36.6℃，脉搏：94次/分，呼吸：19次/分，血压：121/84 mmHg，神清，精神差，贫血貌，皮肤巩膜无黄染，未见蜘蛛痣及肝掌，腹平坦，未见腹部静脉曲张，全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋缘下未触及，脾肋缘下2横指可触及。肠鸣音活跃4～5次/分。双下肢无明显水肿。

（三）辅助检查

血常规：白细胞计数3.46×109/L、红细胞计数2.89×1012/L、血红蛋白浓度84 g/L、血小板298×109/L；D-二聚体：0.68 mg/L。

生化、传播九项、肝炎病原学、自身免疫抗体均未见异常。

入院后行胃镜检查提示胃底静脉曲张（中度RC+++）（图1）。

图1. 胃镜提示胃底静脉曲张

行320排门静脉造影提示：①肝内钙化灶；②脾大；③门脉稍粗，胃底静脉曲张（图2）。

图2. 门脉造影提示脾脏血管至胃底静脉分流

骨髓穿刺活检，提示：骨髓组织增生活跃，粒系细胞增生较著。送检JAK2/V617F基因阳性,BCR/ABL融合基因阴性。

图3. 肝脏形态、质地及血供基本正常，门静脉主干不宽，胃冠状静脉增粗

（A）脾静脉近脾门段显示不清，其远端逐渐变细；（B）脾大；（C、D）脾脏栓塞术后复查，脾脏大部分消失，残存少量脾脏。

结合患者上述病史、体征和实验室检查，临床诊断考虑为：区域性门脉高压、特发性血小板增多症可能。根据2016年世界卫生组织诊断标准[1]，除血小板绝对计数外，均符合特发性血小板增多症诊断标准。患者脾功能亢进明确，虽血小板计数仍在正常范围（接近正常上限），考虑脾功能亢进造成外周血小板破坏过多，拮抗原发疾病所致血小板增多，故考虑诊断特发性血小板增多症。拟予以脾脏切除术解除区域性门脉高压所致消化道出血，但患者表示拒绝并于2019年6月25日自动离院。

患者离院后2周在外院住院期间，发生上消化道大出血，失血性休克，于外院紧急行脾栓塞术，脾栓后成功止血。并给予阿司匹林及羟氯喹治疗原发病，随访至今，未再次出血。2023-04-27复查血常规：白细胞计数9.62×109/L、红细胞计数5.30×1012/L、血红蛋白浓度163 g/L、血小板431×109/L；D-二聚体：0.03 mg/L；凝血功能未见明显异常。

特发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）是一种造血干细胞克隆性疾病，以脾大、血小板增多、白细胞增多、异常染色体核型、血栓生成为主要临床表现，同时还伴有头痛、视力障碍、头晕、触痛等症状。其主要特征为血管栓塞及出血，平均随访10年后，43%死亡，4%转化为白血病，13%转化为骨髓纤维化，21%发生血栓[2]。美国ET的发病率约为1.2～3.0/10万人，男女比例约为1:2[3]。

根据目前研究，基因突变对ET发病具有重大影响。JAK2V617F突变约占所有ET患者的60%，作为导致ET发病最主要的基因突变，其于2005年首次报道[4,5]。JAK2基因位于染色体9p24，包括25个外显子。当发生突变时，JH2对JH1的抑制作用消失，使得JAK2蛋白激酶持续激活，导致疾病状态的发生[6]。2014年，Cazzola M7等报道，钙网蛋白（calreticulin，CALR，位于19p13. 2号染色体上）作为引发ET的另一重要基因突变，存在于20% ET患者中。骨髓增生白血病（myeloproliferative leukemia，MPL）病毒癌基因（位于染色体1p34上）的突变于2006年首次报道，存在该突变的患者血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受体存在缺陷，约占ET患者的3%。10%～20%的ET患者这三种直接突变均为阴性[8]。

ET临床表现涵盖多系统相关症状，缺乏特异性，多为头晕、头痛、胸痛等不典型症状。本例患者因消化道出血与我科住院治疗，血小板绝对计数在正常范围内，结合病史，患者淤血性脾大程度，脾脏对血小板破坏较多，如果骨髓产生血小板确实正常情况下，患者血小板检测处于较低水平；但该患者血小板水平接近正常上限，如果没有脾静脉狭窄引起脾大，患者血小板肯定明显超出正常上限，因此相对来讲患者血小板处于高水平，考虑ET可能，后经基因检测明确诊断。

本例患者以区域性门静脉高压为首发症状，在ET患者中相对少见。主要存在以下原因：JAK2基因加重血管内皮损伤，导致门静脉、脾静脉血栓形成，引起门静脉高压[9.10]，是易栓症的一种重要原因。该患者脾静脉在近脾门区明显狭窄，使脾脏血流回流受阻，脾脏淤血肿大，同时脾动脉会增粗，进一步加重脾门区压力，当脾门区压力大于胃底静脉后，血流会逆流入胃底，经胃冠状静脉回流到门静脉的异常血流动力学变化，同时导致以孤立性胃底静脉曲张，也称为“左侧门脉高压”、“区域性门脉高压”。

本例患者诊断过程相对曲折，发病时血小板数量处于“正常范围”，若不加以仔细考虑患者脾功能亢进状态，极易造成漏诊。影像学提示患者脾脏极大，结合患者侧枝分流情况，可以明确患者脾亢状态明显，但患者血小板计数正常，考虑为脾功能亢进状态拮抗原发病对血小板计数所造成影响，由此反推出患者在脾脏因病理状态增大前，患者血小板计数因高于正常值，由此可得出本病诊断。

相对其他骨髓增殖性肿瘤来说，ET的预期寿命相对较长。ET根据改良IPSET血栓生成模型分为不同危险分层，根据不同危险分层施行不同治疗方案，总体治疗目标是预防血管事件的发生[11,12]。在没有心血管危险因素的情况下,低风险患者可以单独观察来处理；中度风险患者建议使用低剂量阿司匹林治疗；对于高风险患者，尤其是具有JAK2 V617F突变者，羟基脲和低剂量阿司匹林（81 mg/d）相结合是治疗的标准[13]。本例患者经过脾脏切除后，未再出血，目前基于阿司匹林及羟基脲长期治疗。脾脏切除可降低门脉压力，但切除后可能造成继发性血小板增高，从而加重ET病情，所以脾脏切除术针对一般ET患者为禁忌证；但针对急性消化道出血患者，在无条件进行脾静脉支架植入术再通脾静脉的患者，可考虑作为紧急抢救措施，后续再针对ET进行全身性治疗。所以，针对具体患者，选择不同治疗方式，使每一位患者获益最大，尽量追求精准化的治疗方式。

综上，对于合并区域性门脉高压的ET患者，主要治疗目标是预防血管事件的发生、降低血栓生成，从而减低门静脉压力，降低出血发生的风险。对ET患者以脾静脉血栓发生导致区域性门脉高压为首发症状的机制仍然不明，需要进一步研究。

血小板增多症的诊断有四项主要标准：①持续性血小板计数≥450×109/L。②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维轻度（1级）增多。③不能满足真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、慢性特发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准。④有JAK2、CALR或MPL基因突变。次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据（如铁缺乏、脾切除术后、外科手术、感染、炎症、结缔组织病、转移瘤、淋巴细胞增殖性疾病等）。符合4项主要标准或三项主要标准和次要标准即可诊断ET。

本例患者首发症状为消化道出血，虽然血小板绝对计数不高，但通过仔细分析我们可以发现，患者脾大，结合病史，考虑患者脾功能亢进，正常情况下患者血小板绝对计数应下降然而本例患者血小板绝对计数并未下降。可以猜测患者原本有血小板升高，但是由于脾功能亢进，两方面因素共同作用下，血小板绝对计数保持正常。综上，故考虑ET可能，后经基因检测明确诊断。ET患者病情缓慢，患者早期可能无任何临床症状，不易早期诊断，中后期可有出血、血栓形成、疲劳、乏力、脾大等表现。临床工作时，切忌盲目相信实验室指标，在发现患者血小板计数不高时，不能立刻排除ET的可能，应结合实际情况，从多方面分析病史，合理假设，再完善相关检查，再进行诊断和治疗。

参考文献：

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[2] Szuber N, Mudireddy M, Nicolosi M, et al. 3023 Mayo Clinic Patients With Myeloproliferative Neoplasms: Risk-Stratified Comparison of Survival and Outcomes Data Among Disease Subgroups. Mayo Clinic Proceedings 2019.

[3] Girodon F, Bonicelli G, Schaeffer C, et al. Significant increase in the apparent incidence of essential thrombocythemia related to new WHO diagnostic criteria: a population-based study. Haematologica 2009; 94(6): 865-9.

[4] Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. New England Journal of Medicine 2005; 352(17): 1779-90.

[5] Levine R. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK 2 in polycythemia vera, essential [6]Klaus L, Thomas L, Liedl KR, Kroemer RT. Prediction of the structure of human Janus kinase 2 (JAK2) comprising the two carboxy-terminal domains reveals a mechanism for autoregulation. Protein Engineering 2001; (1): 27.

[7] Cazzola, M., Kralovics, R. From Janus kinase 2 to calreticulin: The clinically relevant genomic landscape of myeloproliferative neoplasms. Blood the Journal of the American Society of Hematology 2014.

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[10] Sarah, Chuzi, Brady, L., Stein. Essential thrombocythemia: a review of the clinical features, diagnostic challenges, and treatment modalities in the era of molecular discovery. Leukemia & Lymphoma 2017; 58(12).

[11] Barbui T, Thiele J, Passamonti F, Rumi E, Tefferi A. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study. Journal of Clinical Oncology 2011; 29(23): 3179-84.

[12] Hultcrantz M, Kristinsson SY, Andersson ML, et al. Patterns of Survival Among Patients With Myeloproliferative Neoplasms Diagnosed in Sweden From 1973 to 2008: A Population-Based [13] Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer Journal 2015; 5(11): e369.

撰稿人

景丹，西部战区总医院消化内科主治医师，四川省医疗卫生与健康促进会消化系统疾病多学科综合诊疗专业委员会委员，中华消化心身联盟四川省专委会常委，天府新区医学科技创新促进会理事，四川省医学会肝病学专业委员会青年委员，四川省医创会肠道微生态与肠道免疫性疾病临床研究专委会委员。从事有关消化道疾病的临床、教学和科研工作，擅长病毒性肝炎、肝硬化、肝衰竭等疾病的诊治。

撰稿人

杨苏，西部战区总医院消化内科，硕士研究生在读。

审稿人

汤善宏，西部战区总医院消化内科主任