编者按：2024年世界肺癌大会（WCLC）上，中国学者的研究成果再次成为全球关注的焦点。在大会上，中国学者展示了70多项研究成果，体现了中国学者在肺癌临床研究领域取得的重要进展。来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授同样带着自己和团队的研究成果亮相2024 WCLC，他领衔的DUBLIN-3研究和DURABLE研究在此次会上大放异彩，引起业内的广泛关注。
访谈嘉宾
韩宝惠
主任医师、教授、博士生导师
上海交通大学附属胸科医院学科带头人
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院名誉副院长
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员、中华肺癌学院执行主席
国家药监局（NMPA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
中国医师学会肿瘤分会常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
NSCLC二线治疗新突破：DUBLIN-3研究揭示普那布林联合治疗新方案
韩宝惠教授告诉【医悦汇】记者，尽管新药研发迅速，但如何优化现有治疗方案，提高治疗效果和安全性，仍然是临床实践中的重要课题。尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，对于没有驱动基因突变的患者，二线标准治疗策略长期以来都是多西他赛单药治疗。多西他赛至今上市达28年之久，既往曾有多个大型国际多中心临床研究试图寻找替代它的治疗方案，但都以失败告终。因此，要取代二线治疗中多西他赛的地位，是一项非常具有挑战性的任务。而韩宝惠教授开展的DUBLIN-3研究为此带来了新的希望，这项横跨中国、美国及日本的国际多中心临床研究显示，普那布林联合多西他赛的治疗方案能够显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
韩宝惠教授介绍说，普那布林是一种从海洋生物中提取的化合物，主要作用机制是改善肿瘤的微环境，抑制肿瘤新生血管生成，并激活树突状细胞，增强免疫应答，同时作用于巨噬细胞，促使M2型巨噬细胞向M1型转变，提高T细胞的抗肿瘤活性。
正如韩宝惠教授所预期，DUBLIN-3研究显示，与多西他赛单药治疗相比，普那布林联合多西他赛治疗组的客观反应率（ORR）提高了2倍（14% vs 9%），中位PFS从1.9个月提高到5.4个月，中位OS从12.4个月延长到17.4个月，2年OS生存率（22.1% vs 12.5%）和3年OS生存率（11.7% vs 5.3%）分别达到对照组的2倍左右，均显示出显著的统计学差异。
此外，普那布林联合多西他赛的治疗方案在安全性方面也显示出良好的表现，与化疗联合使用时，能显著降低骨髓抑制严重程度，使4级中性粒细胞减少症的发生率降至5.3%，只有对照组的1/5。也就是说两药相加策略达到了毒性相减的效果，这为联合治疗方案的持续用药提供了非常好的循证医学证据。
韩宝惠教授认为，DUBLIN-3研究中普那布林联合治疗策略显示出了特别的潜力，这一结果提示，普那布林联合方案不仅可以提高治疗效果，还可以降低副作用，可能会在未来的肿瘤治疗中发挥重要作用。
未来关于普那布林的后续研究，韩宝惠教授表示还需要进一步探索其在PD-1联合化疗治疗后耐药患者群体中的潜力。尽管已有的初步分析和MD安德森癌症中心的小样本研究显示，对于一线免疫化疗耐药的患者，普那布林联合治疗方案在二线治疗中显示出了积极的效果，但仍需开展更大规模的针对性研究来验证这些发现。
韩宝惠教授的团队在WCLC上展示的DUBLIN-3研究结果，不仅在WCLC上引起了广泛关注，同时也被发表在了《柳叶刀·呼吸病学》杂志上，这进一步证明了DUBLIN-3研究的科研价值。
SCLC新进展
DURABLE研究展示双药维持治疗潜力
在小细胞肺癌（SCLC）的治疗领域，免疫治疗和化疗的联合应用，已经成为一线治疗的新标准，显著延长了患者的生存期。然而，在当前的治疗讨论中，学术界存在一些争议和问题，如：药物选择的数量，三药方案与四药方案，哪一个组合更为有效？初始治疗后，如何进行维持治疗也是一个重要的问题。目前，研究者们正在探索是使用单一药物进行维持治疗，还是继续使用联合疗法，或者是更换药物进行维持治疗。在这一背景下，韩宝惠教授开展的DURABLE研究在2024 WCLC上尤为引人注目。
DURABLE研究是一项多中心、随机、双盲的对照临床研究，由韩宝惠教授牵头开展，旨在评估一线治疗后使用度伐利尤单抗（Durvalumab）单药维持治疗与度伐利尤单抗联合安洛替尼（Anlotinib）双药维持治疗的疗效和安全性。筛选了99例患者广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在完成4个疗程的EP化疗+度伐利尤单抗一线治疗后，66例未出现疾病进展（PD）的患者进入随机分组，一组接受度伐利尤单抗单药维持治疗，另一组接受度伐利尤单抗联合安洛替尼双药维持治疗。基线特征方面，年龄、性别、病理分析和PS评分等基础状况在各组之间均衡。
研究结果显示，与单药维持治疗相比，双药维持治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著延长，从1.9个月提高到5.4个月，HR值为0.61，具有显著的统计学意义。此外，从一线治疗开始统计的PFS，双药维持治疗组的中位PFS为9个月，比单药维持治疗组的5.6个月同样显著延长，HR值为0.66。在总生存期（OS）方面，双药维持治疗组的中位OS从单药组的12.4个月延长到17.4个月，如果从一线治疗开始统计，中位OS从15.4个月延长到20.4个月，均提高了5个月，特别是中位OS达到了20.4个月，创造了新的纪录。
这些结果表明，度伐利尤单抗联合安洛替尼的双药维持治疗方案在一线治疗后未出现疾病进展（PD）的患者中，显著提高了PFS，为晚期转移性小细胞肺癌患者提供了更有效的治疗选择。同时，双药组的安全性数据同样令人鼓舞，3级以上毒副反应并没有显著提高，一二级不良反应大多可逆，且便于管理。
DURABLE研究的成功，不仅为PD-L1阳性晚期NSCLC患者增加了一种全新的治疗手段，也意味着肺癌免疫治疗可能要从过去的单一药物或联合化疗模式进入到双特异性抗体治疗模式，这一研究无疑将对这部分患者的一线治疗产生深远影响。
2024 WCLC
中国学者的高光时刻
韩宝惠教授表示，在2024 WCLC上，中国研究硕果累累，超过70个科研成果在会上展示，彰显了中国在肺癌治疗研究领域的成就与贡献。除他本人的两项研究外，同济大学附属东方医院周彩存教授公布的HARMONi-2研究结果尤其引人注目，这项研究比较了依沃西单抗与帕博利珠单抗作为一线治疗在PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。结果显示，在ITT人群中，依沃西单抗组的中位无进展生存期（mPFS）为11.14个月，显著高于帕博利珠单抗组的5.82个月，具有显著的统计学意义。
韩宝惠教授指出，HARMONi-2研究结果意味着肺癌免疫治疗可能要从过去的K药、O药和国产免疫药联合化疗模式进入到双抗（双特异性抗体，可同时靶向PD-1和VEGF）治疗模式，这一研究无疑为PD-L1 阳性晚期NSCLC患者增加了一种全新的治疗手段。此外，广东省人民医院杨衿记教授开展的FLOWERS研究（CTONG 2008）采用新型靶向制剂，也取得了积极进展。总体来看，这些研究成果不仅推动了国内肺癌治疗领域的发展，也为全球肺癌治疗的进步做出了重要贡献。
另外，国际肺癌研究协会（IASLC）成立50周年庆典也得到了与会者的关注，它通过回顾IASLC的发展历程，展示了肺癌治疗领域的重大变革和取得的显著进展与成就。韩宝惠教授也回忆起自己在2008年首次参加WCLC的情景，那一年他带着抗血管生成治疗的研究成果登上了WCLC的舞台，体现了中国专家在追赶国际最新治疗趋势的积极性，也成为了第一个在WCLC做口头报告的中国专家。
同时，值得庆祝的是，周彩存教授成为了IASLC候任主席，方文涛教授获得了2024 WCLC（第二十五届）TSUGUO NARUKE外科奖，这代表了中国肺癌领域的科学家在国际舞台上的地位进一步提升。
展望中国肺癌治疗领域的未来
韩宝惠教授指出，肺癌治疗领域是恶性实体瘤中进展最快的领域之一，每年都有众多创新性的临床研究涌现，这些研究不断推动着临床实践的变革。特别令人鼓舞的是，中国的研究者和临床专家在这一领域中越来越活跃，不仅推动了国内肺癌治疗领域的发展，也为全球肺癌治疗的进步做出了重要贡献。通过这些创新研究，中国正在成为肺癌治疗研究的重要力量，这对未来提高肺癌患者的治疗效果和生活质量具有重要意义。
展望未来
韩宝惠教授认为，未来中国学者应在以下三个方面做出更多努力。
一是，中国学者需要加强与基础研究的合作，以实现国际领先的创新药物开发（first in），这需要扎实的基础研究作为支撑。在这个长期而复杂的过程中，中国学者可以先借鉴国际上的先进经验，再结合中国特色开展研究设计，以推动中国在肺癌治疗领域的快速进步。
二是，对靶向治疗、免疫治疗深入研究，揭秘耐药机制，寻找更有效的后续方案，改善肿瘤微环境等，以探索更加精准、更加优良、更加个体化的治疗策略。
三是，持续关注新药探索，如ADC药物的研究探索，进一步验证药物疗效，及探索如何将短期疗效转化为长期生存优势。
最后，AI辅助肺癌全程管理的研究成果在此次WCLC会议上也有所体现。因此，中国学者也要顺应时代发展，积极开展跨界合作，运用AI等创新技术，推动肺癌的高危人群筛查、早期诊断、围手术期管理、治疗决策和随访的全程管理工作，通过大数据分析提高治疗和管理的精度，造福更多患者。
相信通过这些努力，中国在肺癌治疗领域将为全球肺癌治疗的进步做出更大贡献，同时也将提高中国肺癌患者的治疗效果和生活质量。
撰稿：Anni
排版：Luna
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