编者按：肝细胞癌（HCC）作为常见且致死率高的恶性肿瘤，其治疗方法一直备受关注。近年来，免疫治疗逐渐成为肝癌治疗的热点。近日，南方医科大学廉哲雄教授团队在Journal of Hepatology杂志上发表的论文揭示了抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中OXCT1活性在治疗HCC中的潜在价值。研究发现，OXCT1的高表达与HCC患者预后差密切相关，通过抑制OXCT1可重新编程TAMs为抗肿瘤表型，增强CD8+T细胞的细胞毒性，为肝癌的免疫治疗提供了新策略。
研究背景肝脏是主要的生酮器官，而酮主要通过关键酶OXCT1在外周组织中被代谢。研究者在之前的研究中发现，HCC细胞通过OXCT1表达来重新激活酮解作用，从而促进肿瘤进展；然而，OXCT1是否调节抗肿瘤免疫仍不清楚。
研究方法为了研究OXCT1在体内肝细胞癌中的表达模式，研究者对人HCC标本进行了多重免疫组化（mIHC）实验。为了探索OXCT1在小鼠肝癌肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的作用，研究者培育了LysMcreOXCT1f/f（巨噬细胞中OXCT1的条件性敲除）小鼠。
研究结果研究过程中，研究者发现通过琥珀酸-H3K4me3-Arg1途径抑制肿瘤相关巨噬细胞中的OXCT1表达，减轻了CD8+T细胞的耗竭。
最初，研究者发现OXCT1在稳态下的肝脏巨噬细胞中高表达，在TAMs中OXCT1的表达进一步增加。巨噬细胞中OXCT1的缺乏通过重新编程TAMs为抗肿瘤表型来抑制肿瘤生长，减少CD8+T细胞的耗竭，并增强了CD8+T细胞的细胞毒性，从而抑制了肿瘤生长。
从机制上讲，OXCT1的高表达诱导了TAMs中酮解副产物琥珀酸的积累，通过增加Arg1启动子中的H3K4三甲基化（H3K4me3）水平促进了Arg1的转录。此外，OXCT1抑制剂匹莫齐特（Pimozide）抑制了Arg1的表达以及TAMs向促肿瘤表型的极化，从而减少CD8+T细胞耗竭，减缓肿瘤生长。另外，研究还阐明了巨噬细胞中OXCT1的高表达与HCC患者预后差呈正相关。
图1. 研究示意图 （图片源自文献）
研究结论该研究结果表明OXCT1通过表观遗传学方式抑制了抗肿瘤免疫，这提示抑制TAMs中OXCT1的活性是治疗肝癌的有效方法。
研究意义肝脏巨噬细胞的复杂代谢在HCC的进程和免疫调节中发挥着至关重要的作用。靶向巨噬细胞代谢以对抗免疫抑制为HCC的治疗开辟了一条有前景的途径。在该研究中，研究者发现生酮基因OXCT1在TAMs中高表达，并通过将TAMs重新编程为促肿瘤表型来促进肿瘤生长。而且，在TAMs中实施策略性药物干预或遗传下调OXCT1可增强抗肿瘤免疫并减缓肿瘤生长。研究结果表明，抑制TAMs中的OXCT1活性是治疗肝癌的有效方法。
原文链接：Zhu CX,Yan K,Lian ZX，et al.Targeting OXCT1-mediated ketone metabolism reprograms macrophages to promote antitumor immunity via CD8+T cells in hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology.（2024）https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.05.007
