EASL速递丨布乐韦肽治疗慢性丁型肝炎的最新研究进展

建中康康 2024-06-10 12:49:09

编者按

丁型肝炎病毒(HDV)是一种有缺陷的病毒,需要乙型肝炎表面抗原(HBsAg)才能复制,HBV与HDV合并感染被认为是慢性病毒性肝炎的最严重形式,这会加快肝脏相关死亡和肝细胞癌(HCC)的发展。2024年6月5-8日,在意大利米兰召开的2024年欧洲肝脏研究协会(EASL)年会上,有关布乐韦肽(BLV)治疗慢性丁型肝炎(CHD)的最新研究进展引人瞩目。这些研究不仅为CHD的治疗提供了新策略和循证医学证据,也为未来相关研究奠定了基础。现将本次大会上的三项重磅研究内容进行编译整理,以飨读者。

摘要号:GS-002

布乐韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性丁型肝炎患者48周疗程的疗效和安全性:随机、多中心、开放标签、IIb期研究(MYR204)最终结果

背景

BLV是欧盟批准用于治疗CHD的首类进入抑制剂。这项IIb期研究(MYR204,NCT03852433)评估了BLV(2 mg和10 mg)联合或不联合聚乙二醇干扰素α-2a(PegIFNα)治疗代偿期CHD患者的安全性和有效性。此次报告了治疗结束(EOT)后48周的最终结果。

方法

该研究纳入174例CHD患者,并将其按照1:2:2:2随机分为4组:(A)PegIFNα单药治疗48周;(B)BLV 2 mg+PegIFNα治疗48周;(C)BLV 10 mg+PegIFNα治疗48周,之后分别用BLV 2 mg或10 mg单药治疗48周;(D)BLV 10 mg单药治疗96周。所有患者在EOT后随访48周(FU-48)。主要终点为EOT后第24周(FU-24)检测不到HDV RNA[<定量下限(LLOQ)50 IU/mL,检出限6 IU/mL],预先比较C组和D组,联合应答终点为检测不到HDV RNA和丙氨酸氨基转移酶(ALT)恢复正常;其他终点包括ALT恢复正常、瞬时弹性成像显示的肝硬度值变化和HBsAg消失。

结果

各组的基线特征相似,平均年龄41(SD=8.7)岁,71%为男性,87%为白人。总体而言,34%的患者为代偿期肝硬化,平均肝硬度值为13.1(SD=7.7)kPa,HDV RNA为5.3(SD=1.2)log10 IU/mL,ALT为114(SD=94.8)U/L,48%的患者接受核苷(酸)类似物治疗,48%的患者接受干扰素治疗。在FU-48时,25%(6/24)的A组患者、26%(13/50)的B组患者、46%(23/50)的C组患者和12%(6/50)的D组患者检测不到HDV RNA(C组 vs. D组,P=0.0003);在FU-24时,17%(4/24)的A组患者、32%(16/50)的B组患者、46%(23/50)的C组患者和12%(6/50)的D组患者检测不到HDV RNA(C组 vs. D组,P=0.0003;C组 vs. A组,P=0.0197;B组 vs. D组,P=0.0283)。在FU-48时,A组ALT正常化比例和联合应答终点分别为42%和25%;B组分别为38%和22%;C组分别为46%和40%;D组分别为22%和8%(C组 vs. D组,P<0.05)。BLV治疗组在FU-48时,最小二乘均数与基线相比有所改善(A组﹣0.3,B组﹣2.4,C组﹣2.5,D组﹣0.8)。仅在BLV治疗组观察到FU-48时HBsAg下降[A组0%,B组10%(5/50),C组4%(2/50),D组2%(1/50)]。总体而言,BLV耐受性良好,一名参与者因BLV相关不良事件而中止BLV治疗,三名参与者在治疗后出现了BLV相关严重不良事件。

结论

BLV 10 mg与PegIFNα的联合治疗在EOT和FU-24阶段检测不到HDV RNA的比例最高,并持续到FU-48,为代偿期CHD患者提供了一种可行的治疗方案。

摘要号:OS-120

布乐韦肽单药治疗可预防肝功能失代偿并降低HDV相关肝硬化患者的死亡率:一项采用倾向得分加权分析的病例对照研究

背景

背景:BLV单药治疗HDV相关肝硬化患者的病毒学和生化学应答率很高,但临床疗效仍不理想。

方法

在一项欧洲回顾性多中心研究(SAVED)中,研究者将接受BLV单药治疗的HDV相关肝硬化患者与之前一项队列研究(Romeo,Gastroenterology 2009)中未接受治疗的HDV肝硬化患者进行比较,通过逆概率治疗加权(IPTW)分析比较肝脏相关事件(LRE:HCC,失代偿)和总死亡率。

结果

BLV治疗队列纳入176例患者[中位随访时间:15(2~46)个月]:开始接受BLV治疗时,中位年龄为50岁(19~82岁),59%为男性,ALT为77 U/L(23~1 074 U/L),白蛋白3.9 g/dL(2.8~4.9 g/dL),100%CPT评分为A,55%有静脉曲张。未经治疗的队列纳入140名患者[中位随访时间:91个月(3~359个月)]:入组时,中位年龄为40岁(18~66岁),78%为男性,ALT为102 U/L(11~3 054 U/L),白蛋白4.0 g/dL(2.0~5.2 g/dL),94%CPT评分为A,46%有静脉曲张。总体而言,BLV治疗组患者2年的LRE累积概率为6.9%(95%CI:3%~11%),而未治疗组患者为15.7%(95%CI:9%~22%)(P=0.02);新发HCC为4.9% vs. 6.7%(P=0.45),失代偿组为2.0% vs. 9.1%(P=0.01)。BLV治疗与未治疗患者的2年总死亡率分别为1.2%(95%CI:0.3%~3%)和3%(95%CI:0.5%~6%)(P=0.13)。经IPTW分析调整基线混杂因素和竞争风险后,与未经治疗的患者相比,经BLV治疗的队列发生所有类型肝脏相关事件(HR:0.38,95%CI:0.24~0.60,P<0.0001)、失代偿(HR:0.15,95%CI:0.06~0.36,P<0.0001)和死亡(HR:0.27,95%CI:0.08~0.93,P=0.04)的风险显著降低。相反,HCC风险相似(HR:0.76,95%CI:0.42~1.40,P=0.38)。

结论

与未治疗组相比,两年的BLV单药治疗可显著降低HDV相关代偿期肝硬化患者的失代偿和死亡风险,但不能降低HCC风险。

摘要号:OS-122

布乐韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a停药后在肝脏中持续应答

背景

布乐韦肽(BLV)是欧盟批准用于治疗CHD的首类进入抑制剂。一项多中心、开放标签、随机IIb期研究(MYR204,NCT03852433)对BLV(2 mg/d和10 mg/d)联合或不联合聚乙二醇干扰素α-2a(PegIFNα)治疗CHD和代偿期肝病的安全性和有效性进行了评估。

这项亚组分析旨在评估治疗结束(EOT)24周后与基线相比的病毒学变化。为进一步了解治疗效果,研究者还评估了肝内预后与外周参数(包括肝内先天和炎症基因表达谱)之间的关系。

方法

174名CHD患者按1:2:2:2随机分为4组:(A)PegIFNα单药治疗48周;(B)BLV 2 mg+PegIFNα治疗48周;(C)BLV 10 mg+PegIFNα治疗 48周,之后分别用BLV 2 mg或10 mg单药治疗48周;(D)BLV 10 mg单药治疗96周。部分患者具有基线和EOT后24周的配对肝组织活检结果(分子分析n=42,组织学分析n=44)。通过qPCR和HDAg免疫组化评估HDV参数和感染相关宿主基因。

结果

在EOT后24周的随访(FU)中,A组肝内HDV RNA较基线下降的中位数为1.9 log10(n=5),B组为2.0 log10(n=14),C组为3.2 log10(n=11),D组为0.8 log10(n=12)。肝内HDV RNA水平与HDAg阳性细胞数量密切相关(r=0.85,P<0.0001),A组下降了1.9 log10(n=6),B组下降了1.0 log10(n=14),C组下降了1.9 log10(n=11),D组下降了0.8 log10(n=13)。在B和C两个联合治疗组中,分别有57%(8/14)的患者和73%(8/11)的患者在FU时HDV RNA呈阴性,而在A和D两个单药治疗组中,分别有60%(3/5)的患者和8%(1/12)的患者检测不到肝内HDV RNA。肝内HDV RNA的变化反映了血清中HDV RNA的变化(r=0.82,P<0.0001),而在两个联合治疗组中,除了总HBV RNA的中位数略有下降外,肝内HBV参数没有显著变化。在联合治疗组中,炎症趋化因子和感染相关基因的转录水平在FU时有所下降。值得注意的是,从基线到FU,趋化因子(如CXCL10)的减少与肝内HDV RNA的减少(r=0.67,P<0.0001)和外周ALT水平的变化(r=0.75,P<0.0001)密切相关,表明肝脏炎症得到改善。

结论

基线和治疗后的肝活检结果配对分析显示,HDV RNA肝内表达的减少与其血清水平减少有很强的相关性。随着HDV参数的降低,先天免疫基因的表达水平也随之下降。在接受BLV 10 mg+PegIFNα的联合治疗组中,停药后肝脏内的病毒学应答率最高。

会场花絮

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