国内创新药行业经历跨越式大发展，几乎所有创新药企都有出海，创造重磅炸弹的梦想。而复盘泽布替尼及西达基奥仑赛的成功，一个显而易见的答案是，美国市场是其增长的关键所在。 这与国内药企出海的愿景相符，通过国际化打开天花板，利用美国地区创新药价高昂的特点赚取更多收入，为创新增长贡献更多动力。 虽然它们的开发和商业化策略上两者并不相同，但一条清晰的线索早已浮出水面：一切都离不开对临床价值和疗效优势的追求。 做得更好。 即便是在极度内卷的PD-1市场，特瑞普利单抗也用差异化适应症闯入了美国市场。这告诉我们，无论是头对头硬刚，还是以差异化取胜，出海都需要做得更好。 出海不是选择题，而是必答题。尽管不同的监管、商业化环境，导致出海对所有中国药企都是一个全新、复杂的考验，但国产创新药的出海逻辑，已经写在了先行者的经验里。 / 01 / 一个共同点 在海外大药厂已经卡住身位的情况下，后来者想要居上，就要拿出实力去证明自己——我的药效更好，我的安全性更强…… 泽布替尼选择的就是这条路。例如，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) /小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的头对头临床试验中，泽布替尼击败了伊布替尼。 在疗效上，与伊布替尼相比泽布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，泽布替尼组出现房颤/房扑的不良事件发生率显著降低（2.5% vs. 10.19%）。 凭借这一数据，泽布替尼获得FDA批准用于治疗CLL/SLL。这是其进击的开始。正是这些要素，让泽布替尼能够收获全球市场的认可，销售额持续飙涨，成为首个国产是亿美元分子。 众所周知，临床头对头的代价极其高昂，一旦失败不仅意味着药企巨额临床费用打水漂，更意味着彻底失去翻盘希望。 大部分biotech很难复制百济神州这样高举高打的路线。头对头之外，也有“捷径”可走。 西达基奥仑赛在立项之初，避开了拥挤的 CD19/CD20靶点，选择差异化靶点BCMA，并于2022年2月成功获批在美国上市。 尽管其并非首个获批上市的BCMA CAR-T，但其在临床中展现出超强的战斗力。针对复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者，西达基奥仑赛客观缓解率为98%，严格完全缓解率为80%，其他上市的CAR-T疗法的缓解率则在61%~73%之间。 目前，西达基奥仑赛还在不断向前线治疗推进。4月初，基于CARTITUDE-4研究的积极结果，与标准疗法相比，西达基奥仑赛可将二线MM患者的复发/死亡风险降低74%。凭借这一数据，其成功进军多发性骨髓瘤二线治疗。 特瑞普利单抗的出海则向我们展示了适应症差异化的价值。凭借鼻咽癌这一特殊的适应症，其用亚洲的临床数据也打动了FDA。 众所周知，近年来FDA在新药审查时格外关注临床患者的种族构成，也有不少新药因临床数据单一被FDA驳回。但也并非没有“妥协”。 在美国，鼻咽癌是一种极为沉重的负担。发病率方面，虽然相对不高，为每10万人0.5例-2例，但问题是患者很容易出现疾病进展，成为R/M鼻咽癌。而R/M鼻咽癌的常规挽救处理包括放疗、化疗和手术，效果均不能让人满意，患者的5年生存率中位数只有20%，因此市场亟须一款行之有效的新疗法，这也是FDA愿意给特瑞普利单抗机会的核心原因。 从泽布替尼明确的优效，到西达基奥仑赛的差异化靶点以及特瑞普利单抗的差异化适应症，这些成功出海的药物都有一个共同点，那就是做得更好，无论是头对头硬刚，还是以差异化取胜。 / 02 / 不唯价格先 虽然美国药价贵，政府也在想方设法降低药价，但一个事实是，无论FDA还是医生端，并不总是唯价格先。 先来看FDA。在2019年时，FDA的肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士曾表示欢迎中国的“鲇鱼”来美国，给美国的PD-1带来价格压力。 但到了2021年，Richard Pazdur博士画风突变，发文抨击PD-1赛道me too药物扎堆现象。在现实中，也遇到了PD-1审批遇阻的问题。 这意味着，FDA不再对过度重复的Me too药物表示欢迎。 在FDA眼中，评价一款药物能够获批上市的关键，还是在于效果。至于药物的价格，顶多算是锦上添花的一笔。只要效果足够好，价格可以忽略。 毕竟，FDA的本职工作，并非控制药物价格的高低，而是美国创新药市场的看门人。正因此，其不断收紧创新药审核理念。 如果之前已经有一个药物获批上市，之后再上市的同类新药，要么头对头获胜，要么在临床试验中展示出超强的临床数据，否则别说是跟其他产品竞争了，连获得FDA批准上市的可能性都微乎其微。 而到了真实世界，要想在美国脱颖而出，疗效同样非常关键。 核心原因在于，医生群体十分关注一款药物的疗效以及安全性数据，这就导致潜在me worse不存在突围的空间。 这在阿尔兹海默症领域得到过诠释。价格高昂但尚未完全用临床数据证明自己的Aduhelm，被医生纷纷拒绝开具处方，最终导致Aduhelm快速失败。 CAR-T疗法领域同样如此，虽然不同选手并没有明确的头对头数据，但是我们也能看到，海外医疗机构等不同主题发起的真实世界研究数目不少，因此医生群体对于不同药物的疗效差异，也会拥有深刻认知。 无论是首个上市的BCMA CAR-T疗法Abecma、CAR-T疗法的开拓者Kymriah，都遭遇了更强力对手的狙击。疗效、安全性劣势，让它们在市场竞争中不断掉队。 当然，疗效之外的商业化策略和能力，也会在某种程度上影响需求。不过，在更注重疗效的美国市场，商业化策略和能力更多只是辅助。 / 03 / 更早或更好 近些年，动辄几百万美元的天价药频出，不断刷新世界最贵药物的纪录，但美国对它们的质疑并不非常强烈。 典型如美国临床与经济研究所（ICER）对普遍高价的基因和细胞疗法的整体评判，是认为其审查的一半以上的产品具有成本效益，包括诺华高达212万美元的Zolgensama，同样具有成本效益。 核心在于，ICER用好了药物经济学这把尺子，坚持药物所具有的价值是最重要的，而非价格标签。 这也是为什么，美国仿制药竞争激烈，生物类似药也没有如市场所愿，靠价格优势大放异彩。背后的原因自然是复杂的，但总归说明市场对创新药的认可。 因此，对于国内药企来说，不管是自主出海还是借船出海，回到根本，一款新药能否获得市场认可，还是取决于其临床数据如何。 换句话说，不同的资源、能力和使命，决定了药企不一样的路线和节奏。但在出海这条路上，对于药企来说，最为核心的是做到“更早”或者“更好”。 更具体来说，满足未被满足的临床需求、提供符合审批国家/地区的相应的国际多中心临床试验数据，无疑是打开海外监管机构大门的敲门砖。 但这也意味着，更加考验中国药企在全球开展临床试验时，提高临床试验设计和试验数据质量的能力。 海外发达国家高昂的临床试验成本，已是不争的事实，并且光靠烧钱仍远远不够。在全球开展关键临床不仅耗费巨资，更考验药企的实力，即能否真正做到对药物临床开发的前瞻性布局。 这是一场关于勇气、实力和财力的比拼。因此，除了拥有差异化的产品，扎实的临床与注册能力以及适合的商业化模式也是必备的技能。 这种情况下，借船出海成了大多数人的选择，借助合作伙伴海外临床、注册或是商业化能力，做得更好。 未来，出海这条路依旧难走，但却是创新药企绕不开的路。创新药要想在全球获得成功，需要做好哪些准备？这个问题也很难得出标准且全面的答案。 但可以肯定的是，做得更早或更好是必须的。