全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

1982年，KRAS（Kirsten-RAS）被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因。该RAS家族还包括其他两个成员：NRAS和HRAS。作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一，KRAS的发现是癌症研究中一个关键里程碑。

然而从发现这一靶点之后的几十年里，还没有开发出直接针对 KRAS并抑制其异常功能的药物。直到2021年5月28日，美国食品药品管理局（FDA）批准靶向抗癌药 Sotorasib（AMG510）上市，揭开了 KRAS 抑制剂研发的序幕。紧接着，2022年12月12日，美国FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，成为第2款KRAS G12C抑制剂。

国研KRAS新药D-1553拟纳入优先审评，疗效惊艳！

就在近期，又迎来了一则好消息！2023年12月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，益方生物递交的格舒瑞昔片（D-1553片）拟纳入优先审评，针对适应症为：既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

图源CDE官网

此前，2022年6月10日，D-1553被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗药物。这是中国针对KRAS G12C突变的自主创新药首次被纳入突破性治疗药物，这表示该药物与现有治疗手段相比有足够证据表明其明显的临床优势。

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会（AACR）年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。

后来，无癌家园小编查询到该研究的最新数据已发布在2023年7月的国际肿瘤杂志《JTO》上。

图源来自sciencedirect

截至2022年9月12日数据截止，共有79例既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者接受了至少一剂D-1553，其中半数以上（53.2%）为经2种或2种以上药物治疗后仍未治愈的 NSCLC。

在可评估疗效分析的 74 例患者中，30例患者获得部分缓解，38例患者病情稳定，客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为 40.5% 和 91.9%。中位无进展生存期为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 7.1 个月。上述结果显示出了D-1553与国外批准上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。

在 62例可评估推荐 2 期剂量缓解的患者中，24例患者部分缓解，32例患者疾病稳定，客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为38.7%和 90.3%。中位无进展生存期和缓解持续时间分别为 7.6 个月和 6.9 个月。

D-1553在KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效

更重要的是，这种药物对脑部的肿瘤杀伤力很强，有脑转移的3例患者中，1例获得部分缓解，客观缓解率为17%，服药前，患者的脑部转移范围就已超20mm，而服用D-1553后，其脑部转移范围缩小了近50%！其余两人情况均很稳定，疾病控制率高达100%！

不止是D-1553取得了显著的成绩，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功，其中也包括IBI351。

肺癌、肠癌双开花！新型KRAS抑制剂IBI351强势突围！

IBI351 (研发代号GFH925) 是一款国研的新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂，通过阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

此前，该候选药物已于2023年1月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

01

非小细胞肺癌

在2023年的AACR年会上，IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期研究结果表明，在晚期KRAS G12C突变的NSCLC患者中，使用II期推荐剂量的IBI351单药治疗具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。

截至2022年11月30日，共有74例受试者参加了该研究，其中包括67例非小细胞肺癌患者、6例结直肠癌（CRC）患者和1例胰腺癌患者。约有38.8%的非小细胞肺癌患者在基线时有脑转移。

截至2023年2月10日，在67例可评估的非小细胞肺癌患者中，41例达到部分缓解，研究者评估的客观缓解率（ORR）为 61.2%，疾病控制率（DCR）为92.5%。值得注意的是，在600mg BID（推荐的 2 期剂量）治疗的 30名NSCLC患者中，观察到更好的疗效信号，研究者评估的ORR为66.7%（确认的ORR为53.3%）和DCR为96.7%。这意味着近70%的晚期肺病患者肿瘤显著缩小30%以上，近乎所有患者的病灶均出现不同程度的缩小或控制稳定！

截至2022 年11月30日，IBI351 的耐受性良好。没有报告剂量限制性毒性（DLT），也没有达到最大耐受剂量（MTD）。

02

结直肠癌

2023年5月15日，信达生物官网宣布KRAS G12C抑制剂IBI351（研发代号GFH925）已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，拟定适应症为至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者。

2023年ASCO大会上公布了IBI351单药治疗携带 KRAS G12C突变的转移性结直肠癌的疗效和安全性，提供的数据来自两项1期研究（NCT05005234、NCT05497336）的汇总分析。

截图源自prnewswire官网

截止到2023年2月16日，共有54例转移性结直肠癌患者被纳入分析（其中700mg QD 3名受试者，450mg BID 4名受试者，600mg BID 46名受试者和750mg BID 1名受试者） 。

结果显示：600mg BID剂量组中共有42例受试者接受了至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为42.9%（18/42），确认的客观缓解率（cORR）为31.0%（13/42），疾病控制率（DCR）为88.1%（37/42）。其中共有23例受试者既往接受了2线及以上的系统性治疗。ORR为65.2%（15/23），cORR为43.5%（10/23），DCR为87.0%（20/23）。

尚未达到中位缓解持续时间 (DoR)，中位随访时间为 5.5 个月。3个月的DoR率为85.7%。截至数据截止，92.3%的确诊缓解者仍在接受治疗。安全性方面，截至数据分析日，总体耐受性良好。

初步数据显示IBI351单药在KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的疗效。我们期待该研究有更多的积极持续的结果更新。

疾病控制率66.7%，KRAS抑制剂JDQ443联合SHP2抑制剂TNO155对付实体瘤！

此外，耐药是靶向药不可避免的通病，KRAS G12C靶向药也难逃耐药的“魔咒”。为了应对KRAS G12C抑制剂耐药机制，采用KRAS G12C抑制剂与其他药物联合使用不失为一个突破性的组合疗法。

在2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布了一项研究显示，针对KRAS G12C突变的实体瘤患者，无论之前是否使用过KRASG12C抑制剂治疗，KRAS G12C抑制剂JDQ443联合SHP2抑制剂TNO155展现出显著的抗肿瘤活性。

JDQ443是一种选择性、共价、口服KRAS G12C抑制剂，其不可逆地将KRAS G12C维持在无活性的GDP结合状态。TNO155是诺华开发的高选择性、变构、口服SHP2抑制剂，同时也是首个进入临床的SHP2抑制剂。

研究人员认为，JDQ443联合TNO155的组合疗法可以改善KRAS G12C实体瘤患者的预后。因为这两种药物联合可以将KRAS变为非活性状态，同时能防止该突变再激活。

此次试验纳入50例患者，其中非小细胞肺癌24例，其他肿瘤患者26例。这些患者的先前治疗线的中位数是3。此外，50%的非小细胞肺癌患者之前接受过KRAS G12C抑制剂治疗，而在所有患者中这一比例为34%。

结果显示：

（1）在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的12例非小细胞肺癌患者中，33.3%的患者肿瘤完全消失或缩小，其中8.3%的患者肿瘤完全消失，25%的患者肿瘤大幅度缩小，33.3%的患者病情稳定，疾病控制率高达66.7%。

（2）在未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的12例非小细胞肺癌患者中，33.3%的患者肿瘤大幅度缩小，50%的患者病情稳定，疾病控制率高达83.3%。

病例分析

在此次数据演示中研究者分享了一名73岁的女性病例。她参加了该试验，患有IV期KRAS G12C突变NSCLC，并且存在PIK3CA、H1047R/TP53和PIK3CA 突变。W53。该患者之前接受过 3 种治疗，包括 14 个月的顺铂、培美曲塞和派姆单抗 (Keytruda) 一线治疗，4 个月的sotorasib (Lumakras) 和 2 个月的多西他赛，所有这些治疗均因疾病进展而停药。

值得注意的是，患者在完成 sotorasib治疗 4 个月后开始接受该研究的治疗。结果发现，该患者的确诊部分缓解率为51.6%，无进展生存期为9个月，在本次调查数据截止时，临床获益持续 12个月。

小编有话说

sotorasib（AMG510）、Adagrasib的陆续上市只是一个开始，以JAB-21822、IBI351、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。

此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！

本文为无癌家园原创