DevCell|庄敏团队揭示过氧化物酶体从头生成的新机制

引言

细胞是生命活动的基本单位，内部的各个区域通过细胞器实现其特定功能。在这些细胞器中，过氧化物酶体（peroxisome）扮演着不可或缺的角色。自20世纪60年代被首次发现以来，过氧化物酶体的研究不断揭示其在细胞生理中的重要性【1】。它不仅在脂质代谢中发挥关键作用，还参与维持细胞内的氧化还原稳态，并在抗病毒信号转导中发挥重要作用。

细胞内的过氧化物酶体是高度动态变化的。随着细胞的生长、分裂以及对外部环境的应激，细胞内不断地生成新的过氧化物酶体来替换旧的个体。这种更新机制确保了细胞能够适应不断变化的内外部环境，维持其正常功能。“新”过氧化物酶体的生成 (peroxisome biogenesis) 有两个来源：已有过氧化物酶体的分裂（fission），或在其它细胞器上从头生成 (de novo biogenesis)。在高等动物细胞中，线粒体与内质网共同参与了过氧化物酶体的从头生成【2】。然而，线粒体参与形成过氧化物酶体前体（pre-peroxisome）的具体机制仍然是一个未解之谜。

2024年10月17日，上海科技大学生命科学与技术学院庄敏课题组在Developmental Cell杂志上在线发表题为Ubiquitin ligase MARCH5 controls the formation of mitochondria-derived pre-peroxisomes的研究论文，揭示了位于线粒体的泛素连接酶MARCH5控制了过氧化物酶体前体囊泡在线粒体的形成和分离，从而影响了过氧化物酶体的从头生成。

在该研究中，研究团队首先在细胞里通过敲除过氧化物酶体生成中的关键蛋白PEX3建立了过氧化物酶体生成缺陷的细胞模型（PEX3 KO）。在此基础上，团队通过回补荧光融合蛋白PEX3-YFP重现了pre-peroxisome由线粒体产生并成熟为过氧化物酶体的生物学过程。此外，在自噬抑制剂处理后，pre-peroxisome占成熟过氧化物酶体的比例有明显升高，这表明有部分pre-peroxisome通过自噬被清除。结合之前对线粒体泛素连接酶MARCH5的研究经验，团队推测MARCH5可能在其中发挥关键作用。通过构建MARCH5&PEX3的双敲除细胞及回补实验，团队发现MARCH5的缺失完全抑制了过氧化物酶体的从头生成。通过进一步对从头生成过程中不同阶段的划分，团队发现MARCH5介导pre-peroxisome在线粒体外膜上的形成和分离，其泛素连接酶的活性以及碳端结构域的完整是实现上述功能的分子基础。通过比较MARCH5在不同类型线粒体起源囊泡中的功能，研究团队发现MARCH5特异性调控含PEX3的pre-peroxisomes的形成和分离。

模式图（Credit: Developmental Cell）

该研究与美国马里兰大学Mariusz Karbowski教授课题组的研究"Outer mitochondrial membrane E3 Ub ligase MARCH5 controls de novo peroxisome biogenesis"以“背靠背”论文形式同期发表，在不同的实验方法和背景下获得了同样的实验结论，相互印证了MARCH5在过氧化物酶体从头生成中的重要角色。

在此前的研究中，庄敏团队发现MARCH5是一个线粒体和过氧化物酶体双定位的蛋白，在特定条件下，其在过氧化物酶体膜上介导过氧化物酶体的选择性自噬（pexophagy）【3】。结合该最新研究，同一个泛素连接酶在线粒体上控制过氧化物酶体“新生”，这暗示着细胞内过氧化物酶体的动态替换速率可以通过同时调控生成和降解来平衡。

参考文献

1. Zalckvar, E., and Schuldiner, M. (2022). Beyond rare disorders: A new era for peroxisomal pathophysiology. Mol Cell 82, 2228-2235. 10.1016/j.molcel.2022.05.028.2. Sugiura, A., Mattie, S., Prudent, J., and McBride, H.M. (2017). Newly born peroxisomes are a hybrid of mitochondrial and ER-derived pre-peroxisomes. Nature 542, 251-254. 10.1038/nature21375.3. Zheng, J., Chen, X., Liu, Q., Zhong, G., and Zhuang, M. (2022). Ubiquitin ligase MARCH5 localizes to peroxisomes to regulate pexophagy. J Cell Biol 221. 10.1083/jcb.202103156.https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.09.029https://authors.elsevier.com/a/1jy2I5Sx5gxlno

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文章来源|“BioArt”

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