编者按
糖尿病、心血管疾病（CVD）和慢性肾脏疾病（CKD）是全球三大慢性疾病，患病人数众多，疾病负担重。这三种疾病通常共存，且一种疾病会增加其他疾病的发病风险。2023年，美国心脏协会（AHA）提出了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征这一新概念，以加强三种疾病的多学科预防、风险分层和管理。众所周知，早期干预对疾病结局至关重要。5月18日，在2024北大糖尿病论坛（PUDF2024）上，中国医学科学院阜外医院李光伟教授分享了大庆研究中有关CKM综合征早期干预的重要启示。现整理如下，以飨读者。
CKM综合征与糖尿病
2型糖尿病（T2DM）是一种既遭罪又费钱的病——糖尿病视网膜病变可引起成人失明[1,2]，糖尿病肾病可导致终末期肾病[3,4]，糖尿病使心血管死亡和卒中风险增加2~4倍[5]，10例糖尿病患者有8例最终因CVD而死亡[6]，糖尿病神经病变可导致非损伤性下肢截肢[7,8]。糖尿病合并代谢综合征与不合并代谢终合征人群的30年死亡和心脑血管疾病发生率均无差别，所以糖尿病等同于代谢综合征。
近年来，糖尿病治疗理念已发生转变，从关注血糖到关注结局“个体化达标——CARE ME”。T2DM大血管并发症的随机对照临床试验（RCT）显示，强化降糖对大血管并发症无显著影响。因此，T2DM患者迫切需要心-肾-代谢全面管理，“CARE ME”治疗理念应运而生。《柳叶刀》曾发文写道：“我们能打赢控制血糖的战斗，却可能输掉对糖尿病的战争”。其中的原因是什么，值得我们反思。近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗糖尿病高血糖和心脑肾脏并发症均取得了证据。在这方面，生活方式干预有证据吗？美国没有，欧洲也没有。那么，证据在哪里？中国有吗？
30年前潘孝仁教授的思考
糖尿病高致残致死、高医疗花费，是全人类的灾难。20世纪80年代，对于糖尿病能不能预防，全世界没有答案。瑞典学者做了最初的尝试。但因其研究并非随机分组设计、样本量小、研究对象失访率高而未获糖尿病学界认可。为了回答这个世纪之问，来自北京协和医院的潘孝仁教授，在30年前中国糖尿病患病率仅为0.67%的1985年，以惊人的远见和勇气精心设计了“大庆糖尿病预防研究”。潘孝仁教授认为：糖尿病是治不完的；糖尿病是生活环境病，改变不良习惯、建立健康生活方式就应该能预防糖尿病。中国人敢为人先，要给全世界树立一个榜样——开展了为期8年的生活方式干预试验，来确证生活方式干预能否有效预防糖尿病。如有条件进行长期研究，也将观察能否降低心脑血管病和死亡的风险。
大庆糖尿病预防研究设计瞄准全球难题、立足中国现状，兼具世界情怀与中国特色，在糖耐量减低（IGT）人群中探讨了积极生活方式干预能否有效预防糖尿病。最初设计为8年，实际提前至6年完成。1986年，大庆市33个初级保健诊所对110 660例中国成人进行了糖尿病筛查。共有576例通过75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）被诊断为IGT，并随机分为4组——单纯饮食干预组、单纯运动干预组、饮食+运动干预组以及对照组。研究终点事件为糖尿病发生。在为期6年的积极干预期结束时，将试验结果告知参与者，并要求他们继续进行常规医疗护理。大庆研究标志性的第一篇英文论文在Diabetes Care发表，首次证明以小组为单位的中等强度生活方式干预可有效降低糖尿病发病风险[9]（图1）。这激起了其后10年世界性糖尿病预防研究的热潮！
图1. 大庆研究6年结果
不倦的研究实践和研究者
为了解生活方式干预的长期影响，大庆研究在6年干预后，又进行了20~30年的长期随访研究。主要研究目的是观察生活方式干预预防糖尿病的后效应，探索评估糖尿病高危人群生活方式干预对CVD、微血管病变和死亡的影响。
20年随访结果于2008年在《柳叶刀》发表，20年间干预组糖尿病发病率比非干预组降低43%；6年干预试验期间干预组糖尿病发病率比非干预组降低51%，显示生活方式干预预防糖尿病不仅在6年干预期内有效，而且在干预结束后有长达14年的后效应[10]（图2）。后续分析显示，在微血管病变方面，干预组20年累积严重视网膜病变风险降低47%[11]。与对照组相比，干预组的首次CVD事件、CVD死亡和全因死亡呈下降趋势，但差异均不显著[10]。此时，生活方式干预能否降低CVD和死亡风险尚不清楚。
图2. 大庆研究20年随访结果
23年随访结果于2014年公布，显示干预组累积CVD死亡风险降低41%[12]。对30年随访的二次分析显示，在6年生活方式干预期间实现逆转或维持在糖尿病前期的人群，相较发展为T2DM的人群，其后24年心脑血管事件风险降低26%，微血管病变风险降低66%（图3）[13]。
图3. 随访24年间心脑血管（A）和严重微血管病变（B）结局
在长达30年随访中，大庆研究发现，生活方式干预对预防糖尿病以及减少心血管事件、微血管并发症、心血管死亡、全因死亡效果显著[14]（图4）。进一步分析发现，这种结局改善源于6年干预期结束时不同血糖状态组50%人群转为糖尿病的时间相差10~15年[15]。最新分析的随访34年临床结局结果显示，与对照组相比，单纯饮食干预组和饮食+运动干预组的全因死亡、CVD死亡和CVD事件风险显著降低；单纯运动干预组中所有结局的累积发生率均呈较低趋势，但没有显著差异；仅饮食和饮食+运动干预与微血管并发症风险降低显著相关。
图4. 大庆研究随访30年结果
数十年来，通过几代医务人员的不断付出、苦苦追求与探索，大庆研究结出了丰硕成果。它不仅是世界糖尿病一级预防的第一项RCT研究，也是随访时间最长的糖尿病预防试验。同时，它是第一项在亚洲人群进行、唯一将饮食与运动干预分开的试验。大庆研究与芬兰DPS研究和美国DPP研究被誉为糖尿病一级预防的里程碑，但大庆研究比他们要早8~10年开展。大庆研究30年成果可以为我国健康决策层制定糖尿病防控政策提供依据，同时极大推动了全世界的糖尿病预防研究，为改变糖尿病管理提供了证据支持。
小结
大庆研究不仅告诉人们“糖尿病是可以预防的”，而且展示了“生活方式干预预防糖尿病，可能减低数十年间心脑血管病及糖尿病肾眼并发症及死亡风险”的美好前景。新证据、新认识、新理念、新药物、新策略，让糖尿病治疗更加大有可为。中国糖尿病学界需要更多像潘孝仁教授这样有世界视野的医学大家。
参考文献
1. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res. 1990; 13(1): 1-11.
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