编者按 糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是中老年人视力损伤和失明的主要原因之一。作为糖尿病的主要微血管并发症，DR所导致的盲和低视力已成为重大公共卫生问题。在近期举办的第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，来自美国约翰霍普金斯大学医学院威尔默眼科研究所的T Y Alvin Liu教授介绍了DR治疗的新进展。 糖尿病视网膜病变危害大 DR是糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起的一系列病变，主要分为非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR），两种类型都可发生糖尿病黄斑水肿（DME）[1]。DME的发病机制是多种分子介质相互作用的结果，多种生长因子的过度表达，包括血管内皮生长因（VEGF）、胰岛素样生长因子-1、血管生成素-1和-2、基质衍生因子-1、成纤维细胞生长因子-2和肿瘤坏死因子。这些生长因子协同介导了血管生成、蛋白酶产生、内皮细胞增殖和迁移。如果不及时治疗，DME可导致不可逆的视网膜结构紊乱和中心视力丧失。 现有治疗尚不能满足临床需求 传统的DR治疗方法包括控制高血糖的药物、激光治疗、玻璃体内注射抗VEGF和激素药物等。虽然这些治疗在预防视网膜新生血管或视网膜黄斑水肿方面具有一定的效果，但在临床应用中仍存在一定的局限性。 维持血糖水平以及其他可改变的危险因素（高血压、高脂血症等）被广泛认为是已知降低DR进展风险的最关键因素之一。总体而言，在糖尿病发病早期（即进展为DME之前）开始严格的血糖控制是最有益的。然而，尽管目前人们为控制糖尿病患者的高血糖做出了大量努力，但仍有约38.2%的糖尿病患者在20年内会发生糖尿病视网膜病变，因此需要使用眼科特异性治疗[2]。 在引入玻璃体内抗VEGF药物之前，激光光凝是DME治疗的标准治疗方法，激光治疗能封闭无灌注区，减少VEGF表达，从而改善黄斑区微循环，抑制毛细血管的渗漏，减少水肿和渗出，最终达到治疗DME的目的。激光光凝可以稳定患者视力，并将中度视力损失的几率由24%降低到12%，但是改善视力的效果不理想。目前，激光治疗主要用于进展性、非中心性DME以稳定视力。 多种炎性因子参与DME的发生发展，病理过程包括白细胞在视网膜毛细血管表面产生活性氧以及炎性因子，增加血管通透性以及血视网膜屏障（BRB）的分解。皮质类固醇可通过多种机制产生抗炎作用，帮助修复视网膜屏障并减少渗出。在视网膜中，皮质类固醇可能通过稳定BRB、降低毛细血管通透性和增强内皮紧密连接活性发挥作用。 以抑制VEGF为基础的玻璃体腔药物治疗是目前治疗DME的主要方法。慢性高血糖会引起血管内皮细胞的氧化损伤，并通过一系列事件导致缺血。缺血后，多种生长因子过度表达，包括胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子-2、肿瘤坏死因子和VEGF。VEGF介导了DME发病的多个过程，包括血管生成、蛋白酶产生、内皮细胞增殖、迁移和新生血管形成。血管内皮生长因子也可松弛内皮细胞连接，增加血管通透性。靶向VEGF的药物治疗抑制了这些过程。 目前，抗VEGF药物已成为DME治疗的一线药物。但是，玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗需要长期随访，对患者的依从性有较高的要求，且治疗费用相对较高。此外，虽然抗VEGF药物治疗可在一定程度上改善DRSS评分（减轻出血点、微动脉瘤、渗出等病变），但在2年的随访中发现，抗VEGF药物治疗能一定程度上延缓无灌注区的进展，但无法逆转无灌注区扩大的自然病程。另外，近期一项荟萃分析研究了抗VEGF生长因子注射频率与由于药物的全身吸收而导致的较高的死亡风险相关[3]，许多患者对抗VEGF药物无应答，并且随着注射次数的增加，死亡风险略有增加，这促使研究者不断探索治疗DME的新方法。 DME治疗新进展 抗VEGF药物基因疗法：基因治疗具备长期稳定表达治疗性蛋白以治疗视网膜疾病的潜力，可以较好地解决抗VEGF药物多次注射带来的问题。腺相关病毒（AAV）是用于临床基因治疗较有前景的基因载体之一，其介导的基因递送可使外源基因在体内感染组织长期表达。AAV介导的注射色素上皮衍生因子（PEDF）成功地降低了VEGF水平和DR进展。在动物模型研究中发现，AAV介导的内源性药物如血管紧张素、内皮抑素、组织抑制剂金属蛋白酶-3和钙网蛋白抗血管生成域（CAD）的转导可抑制视网膜新生血管。 联合治疗：尽管抗 VEGF 疗法为大量患者带来了良好的结果，但许多患者需要长时间注射才能保持这些益处。联合治疗的主要目的是延长抗VEGF作用的持续时间并尽量减少注射次数，这可能有助于减轻治疗负担并提高患者安全性。比如许多研究将抗 VEGF + 传统黄斑激光治疗与单独抗VEGF 治疗进行了比较，虽然大多数研究显示单一疗法和联合治疗组之间的功能和解剖结果没有统计学上的显着差异，但后者与较少的抗 VEGF 注射有关。 以血管生成素（Ang）为靶点药物：在DME患者中，玻璃体中血管生成素2 （Ang2）的水平显著升高。血管生成素-Tie (Ang/Tie) 信号通路是参与血管发育的血管特异性受体酪氨酸激酶通路。Ang/Tie 通路的成员在内皮生理学中发挥重要作用，并与视网膜微血管疾病相关。据报道，Ang-2和VEGF-A的共表达可加速视网膜和缺血性视网膜模型发育中的新血管形成。 靶向整合素药物：整合素是一种存在于细胞膜上用以介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互作用的跨膜蛋白，其活化并与相应的配体结合后会引起大量细胞骨架蛋白和细胞内信号分子的功能和活性改变，与多种生长因子在受体水平相互作用，并在下游细胞信号转导通路中与其多处相交通，形成网状细胞信号转导体系，共同参与调控细胞的黏附、存活、生长、分化、增生和迁移等行为。DR与生长因子以及由生长因子介导的血管内皮细胞增生、迁移以及新生血管形成有着密切关系。 血浆前激肽释放酶 （PPK）抑制剂：PPK是一种丰富的丝氨酸蛋白酶原，可被因子XIIa转化为其催化活性形式血浆激肽释放酶（PK），从而促进炎症反应。PK用于裂解激肽原，产生缓激肽。缓激肽（BK）是一种九肽，可刺激BK受体，该受体在血管、神经胶质和神经元细胞类型中大量表达，BK受体激活诱导血管舒张并增加血管通透性。其临床前证据表明PPK可能导致 VEGF 介导的视网膜水肿。对糖尿病小鼠全身、连续使用PK抑制剂可减少视网膜血管通透性和视网膜血流异常。 结语 DR是常见的糖尿病并发症之一，抗VEGF疗法仍然是涉及视力中心的DME的主要治疗方法。虽然抗 VEGF 疗法已被证明可以带来优异的结构和视觉成功，但它给患者带来了压力，因为长期视力维持通常需要频繁的玻璃体内注射。新的疗法带来了新的机制，大多数治疗性研究仍停留在基础研究阶段或在动物模型上进行。未来的还需要有更多临床研究提供足够的证据来证明这些创新药物和治疗方法的使用是合理的。 参考文献： 2.Hammes H.P,et al. PLoS ONE 2015, 10, e0132492.