WCLC2024：国产双抗大放异彩

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WCLC全称World Conference of Lung Cancer（世界肺癌大会），所有在研的肺癌管线都渴望在这个舞台上展现数据，不仅可以让研发人员和医生更加直观看见管线数据，也可以让来线下参加和线上观看会议直播的患者们充实治疗的信心。

而今年的WCLC大会展现了两大趋势：一是大分子药物在肺癌治疗领域的火热；二是国内药物研发正逐步从跟随（follow）迈向引领（lead）的角色转变，在某些领域开始引领下一代大分子药物的研发浪潮。

下一代肺癌药物

大分子药物多元开花

非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌比例的85%左右，而对于非小细胞肺癌治疗药物而言，大致经历了从化疗到小分子靶向药，再到免疫治疗的趋势。

2003年，第一代小分子靶向药吉非替尼获批上市，改写了肺癌治疗的格局，让EGFR突变的患者都得到了数年生存期的延长。而后又经历了第二代和第三代靶向药。其中第三代靶向药奥希替尼可以说把NSCLC的TKI抑制剂疗法推向了顶峰，迅速实现了从后线到前线治疗的推进，目前已经是EGFR突变的NSCLC患者治疗的不二选择。

但TKI也有各种各样的问题：

首先，它只能对特定的基因突变的患者有效，但现在肺腺癌中驱动基因未知的比例占比34%，肺鳞癌驱动基因未知的比例高达56%，这些都是小分子抑制剂无法涉足的领域。

第二，奥希替尼作为第三代靶向药将TKI推向了前所未有的高度，但之后第四代TKI药物却进展缓慢，目前几款代表性药物都长时间处于临床早期阶段。

而大分子疗法在这个时候崭露头角，抗体和ADC疗法在最近5-8年大放异彩。

单抗方面，默沙东的PD-1抑制剂K药已经验证了IO疗法在NSCLC上的可行性。

ADC方面，第一三共的DS-8201在NSCLC适应症大放异彩。2022年8月，FDA加速批准DS-8201用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，突破了此前靶向HER2的ADC药物仅限于乳腺癌的桎梏。

而在双抗方面，数个月前，强生的靶向EGFR和C-Met的双特异性抗体Amivantamab头对头击败了奥希替尼，让众人看到了双抗在肺癌领域的巨大潜力。在今年WCLC大会上，康方的PD-1/VEGF双抗又官宣了头对头击败K药的数据，更是象征着双抗对单抗的成功迭代。

此外，ADC和单抗联用，也是大势所趋。科伦博泰的拳头管线SKB264在肺癌适应症上，既有单药治疗的III期临床，也有联用K药治疗NSCLC的III期临床。

大趋势之上，从单抗到多抗，再到单抗与ADC的联用，这个趋势已经在正在推进的临床试验中显得愈发清晰起来。

视角拉回WCLC大会，炙手可热的大分子ADC在今年WCLC大会上继续攻城略地，在非小细胞肺癌和小细胞肺癌领域均有不菲收获。

其中第一三共的拳头产品DS-8201(德曲妥珠单抗)在肺癌适应症上的扩张值得关注。本次大会上，DS-8201的DESTINY-Lung03研究数据首次发布。

DESTINY-Lung03试验主要针对的是HER2过表达（HER2 OE）的NSCLC患者，在本次试验中，患者基线方面，83.3%的患者处于肺癌IV期，在数据截止时，36名HER2-OE的NSCLC患者接受了T-DXd 5.4mg/kg剂量的治疗，经确认后的ORR达到了44.4%，中位DoR（缓解持续时间）达到了12.2个月。且安全性良好，在治疗过程中未出现药物相关的间质性肺炎。表明，DS-8201在HER2过表达NSCLC患者中展现出良好的治疗潜力，有望开创HER2过表达NSCLC治疗新纪元。

此外，第一三共与默沙东联合开发的B7-H3靶向ADC药物ifinatamab deruxtecan（I-DXd）在小细胞肺癌领域展现出潜力。

其临床2期IDeate-Lung01试验的中期分析结果显示，I-DXd在经治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，疾病控制率（DCR）高达90.5%，客观缓解率（ORR）则达54.8%。

图1 IDeate-Lung01研究结果汇总

图片来源：第一三共中国官微

国产新药

引领双抗潮流

除了ADC，双抗也是下一代肺癌新药的潜力选手。

数个月前，强生的靶向EGFR和C-Met的双特异性抗体Amivantamab头对头击败了奥希替尼，让众人看到了双抗在肺癌领域的巨大潜力。

在今年WCLC大会上，中国的双抗药物大放异彩，正在成为该领域的领导者。

康方生物PD-1/VEGF双抗头对头击败K药

在今年WCLC的摘要书中，康方生物AK112的III期临床数据排在全书第一的位置，在大会最重要的部分plenary session做报告时，该药也是排在第一上台汇报的。

AK112（依沃西单抗）是康方生物开发的一款全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。该药已于2024年5月获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，成为全球首个获批上市的肿瘤免疫+抗血管生成协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药。

本次大会上，康方生物发布了该药单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）的HARMONi-2重磅研究数据。

HARMONi-2研究是全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机、双盲、对照III期临床研究。结果显示：

在ITT人群中，依沃西组和帕博利珠单抗组的mPFS分别为11.14个月和5.82个月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组疾病进展/死亡风险降低达49%。

依沃西相比帕博利珠单抗，显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗的客观缓解率（50.0% vs 38.5%）和疾病控制率（89.9% vs 70.5%），展现了依沃西高效的抗肿瘤效应。

截至本次发表，HARMONi-2总生存期（OS）数据尚未成熟。

图2.HARMONi-2研究结果

图片来源：WCLC康方PPT

此前市场预期HR大约在0.6-0.7，而本次HARMONi-2研究中，数据达到了惊人的0.51。数字越小，越说明AK112相对于K药拥有治疗上的差异性优势。在mPFS方面，K药的mPFS为5.82个月，而AK112达到了11.14个月，其相较于K药提升了5.3个月，差异化的mPFS曲线为后面OS曲线的差异性打牢了乐观预期。

双抗一线治疗击败K药的背后，象征的是从单抗到双抗里程碑意义的成功迭代，目前双抗中只有康方冲在最前方，即便是PD-1和VEGF两个单抗之间联用，也没有在一线治疗NSCLC三期临床成功的先例。

信达生物PD-1/IL-2α双抗在IO经治的肺鳞癌受试者中疗效突出

信达生物则公布了其全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363治疗晚期非小细胞肺癌的临床I期数据。

IL-2此前有着T细胞生长因子的称呼，但由于它对Treg（调节性T细胞）的激活作用，导致其可能会抑制人体的细胞免疫，此前IL-2单抗的研发一直不温不火。如今，信达在机制上进行了降维打击，专门去激活此前开发抗体极力避免的IL-2α受体，并专门在《nature cancer》期刊上从机制层面进行了阐述：IL-2R biasα激动剂可提高肿瘤中效应T细胞与Treg细胞的比率，表面对免疫系统的激活作用是大于抑制作用的。该理论性的突破，极有可能未来颠覆IO疗法双抗的格局。

图3. IBI-363机制

图片来源：参考资料5

截止2024年8月2日，共134例接受IBI363单药治疗（不同剂量，最高至3mg/kg Q3W），95.5%受试者既往接受过至少一线含PD-(L)1治疗后疾病进展，中位治疗时间为10周，目前仍有77.6%受试者接受治疗中。其中125例至少接受了一次肿评的晚期非小细胞肺癌患者中，总体ORR为20.8%，DCR为74.4%。而且IBI363在更高的剂量下展现出更好的ORR和DCR趋势，以及可控的安全性。

IBI363在IO经治的晚期肺鳞癌受试者中疗效尤为突出，3 mg/kg Q3W（n=29）对于1/1.5 mg/kg Q2W或Q3W剂量组（n=27），具有更高的ORR和DCR趋势。目前，3mg/kg整体随访时间尚短，对于在3mg/kg剂量组至少随访12周或已结束研究的患者中（n=18），ORR为50.0%，DCR为88.9%。

过去几年，PD-1单抗在非小细胞肺癌中展现出了令人欣喜的疗效。而从以上两款双抗临床数据来看，无论是在一线治疗还是免疫检查点抑制剂耐药后的治疗场景中，它们都展现了卓越的疗效与良好的安全性，预示着其有望成为单抗的下一代重要迭代产品。

在双抗领域，国产创新药表现出色，根据药智数据，全球处于临床开发阶段或已获批的双抗药物超过400款，其中美国和中国在双抗疗法的研发中占据主导地位，成并驾齐驱之势。国产双抗极有可能在未来的肿瘤新药市场竞争中占据重要地位。

图4. 临床阶段和已获批上市的双抗项目企业所在地分布情况