编者按：美国癌症研究协会（AACR）年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，会议关注肿瘤早期研究和创新进展，汇集肿瘤领域的前沿的研究成果。2024年AACR年会于4月5-10日在美国圣地亚哥盛大召开。请跟随小编的脚步来看看有哪些重磅研究吧！

摘要号：6580

新型EGFR/cMET双特异性ADC抗体PRO1286在临床前模型中表现出广泛的抗肿瘤活性和良好的耐受性

研究背景与方法

EGFR和cMET在多种肿瘤类型中共表达，通常作为彼此的逃逸机制上调，并且都是肿瘤学中经过充分验证的有效靶点。小分子TKI和amivantamab已被批准用于治疗具有可靶向基因组改变（AGA）的非小细胞肺癌，单克隆抗体则为不具有AGA、EGFR表达的头颈部肿瘤和结直肠癌提供了治疗选择。然而，临床仍存在未满足的需求。

研究人员试图利用专有技术平台开发EGFR/cMET双抗ADC，该平台具有精心挑选的设计特征，适用于多种EGFR/cMET表达的肿瘤（无论有无AGA）。

PRO1286由对EGFR和cMET具有微调亲和力的双特异性人源化IgG1（被称为"Bsab"）和基于拓扑异构酶1抑制剂的连接子-载荷sesutecan组成。该链接子-载荷已经在既往多靶点的临床前研究中经过验证，并在以FRα为靶点的ADC药物（rinatabart sesutecan ）的临床研究中显示出令人鼓舞的获益。其高度均一的抗体载荷比为8（DAR8）。DAR8的PRO1286在体外显示出高亲水性、出色的稳定性和可开发性。PRO1286可选择性地与每个靶点特异性结合，在每个靶点过表达的CHO-K1细胞中的EC50值低至纳摩尔。PRO1286对多种肿瘤细胞株具有高效的内化作用（4小时内内化约50%-80%）和较强的细胞毒性（亚纳摩尔IC50），其作用优于单克隆抗体。

研究结果与结论

PRO1286在小鼠异种移植模型中产生了显著的剂量依赖性抗肿瘤活性，这些模型涵盖了广泛的靶点表达水平、肿瘤类型（头颈部、肺、食管、胃、结直肠）和基因组图谱（EGFR/cMET中有或无AGA；以及其他多种共突变）。在多个异种移植模型中，经单剂量（2mg/kg）PRO1286治疗后可观察到持续的肿瘤生长抑制或完全缓解。在小鼠研究中，PRO1286的疗效优于基准抗体。在对猕猴进行的一项探索性毒性研究中，PRO1286的耐受性很好，剂量为30mg/kg，主要毒性由载荷引起，主要存在于骨髓中。PRO1286在大鼠体内表现出稳定的PK特性，与基准抗体相似，在猴子体内也表现出良好的PK特性。

总之，PRO1286在临床前研究中表现出了良好的理化特性、PK/PD、抗肿瘤活性和耐受性。与其他EGFR和/或cMET靶向ADC相比，PRO1286的治疗指数更高。在广泛覆盖EGFR和cMET表达的肿瘤方面，它也可能有别于现有的EGFR和/或cMET靶向药物，无论是否存在相应的AGA。目前研究人员正在努力将DAR优化分子PRO1286推向临床，用于治疗多种EGFR或cMET表达的实体瘤。

摘要号：6581

新型靶向HER2 ADC药物DX126-262联合化疗治疗HER2阳性胃癌具有良好的抗肿瘤疗效

研究背景与方法

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率位均居世界前五位。尽管近年来在细胞毒性化疗、免疫治疗和靶向治疗方面取得了显著进展，但晚期或转移性胃癌患者的长期预后仍然较差。

曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期或转移性胃癌的一线标准治疗（SOC）。两种靶向HER2的ADC药物DS-8201和RC-48也被批准用于治疗胃癌。然而，其有限的临床疗效和不良反应的发生仍是一个重大挑战。因此，在取得显著化疗疗效的同时，最大限度地减少脱靶毒性和附带损害已成为胃癌治疗的重点。

DX126-262是一种新型靶向HER2 ADC药物，它通过含支链亲水聚乙二醇的连接体，利用巯基马来酰亚胺化学反应将Tubulysin B类似物与重组人源化抗HER2单克隆抗体共轭，使药物抗体比 (DAR)达到3.8。

既往研究证实，DX126-262单药疗法在体外和体内对HER2阳性胃癌NCI-N87细胞均有很好的疗效。在临床研究中（目前处于II期，CTR20211871）也证明了其疗效。基于上述结果，研究人员计划进一步探索DX126-262+顺铂+5-FU，对比SOC（曲妥珠单抗+顺铂+5-FU）或曲妥珠单抗单药疗法能否提高抗肿瘤疗效。

研究结果与结论

DX126-262+顺铂+5-FU三药联合疗法在体外和体内对人胃癌细胞的疗效远优于单一药物（DX126-262、顺铂、5-FU、曲妥珠单抗）或双药联合疗法（顺铂+5-FU）或SOC（曲妥珠单抗+顺铂+5-FU）。

同时，从小鼠的体重和血液生化检测结果来看，三药联合疗法并未表现出叠加毒性。这些结果表明，DX126-262+顺铂+5-FU可能是临床上治疗HER2阳性晚期或转移性胃癌的一种有前途的策略。

摘要号：CT006

COMPASSION-15研究：卡度尼利单抗+化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌

研究背景

PD-1抑制剂联合化疗在晚期G/GEJ腺癌的一线治疗中显示出疗效。然而，PD-L1低表达患者的生存获益有限。研究者对比了卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合化疗vs单独化疗作为 G/GEJ腺癌一线治疗的有效性和安全性（NCT05008783）。在此报告中期分析的首次结果。

研究方法

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。符合条件的受试者为未经治疗、无法切除、局部晚期或转移性G/GEJ腺癌成年患者，无论PD-L1表达如何。患者按1:1比例随机接受卡度尼利单抗（10mg/kg，Q3W）联合化疗（Q3W）或安慰剂联合化疗。随机化按ECOG PS评分（0 vs. 1）、PD-L1状态（结果判读采用Ventana SP263联合阳性评分，vCPS<5% vs ≥5%）和是/否肝转移进行分层。主要终点为ITT人群的OS。截止日期为2023年8月18日。

研究结果

来自76个研究中心的610例患者被随机分配至卡度尼利单抗+化疗组（305人）或安慰剂+化疗组（305人），中位随访时间为18.69个月（0.0-22.7个月）。

mOS：与安慰剂组相比，卡度尼利单抗组的中位OS更长（HR 0.62[95%CI:0.50-0.78],mOS 15.0个月vs10.8个月; P<0.001）。

在所有预先指定的CPS值下都能持续观察到OS获益，尤其是在PD-L1表达较低的患者中，仍然显示出生存优势（见下表）。

mPFS：卡度尼利单抗组的PFS更长（HR 0.53 [95%CI: 0.44-0.65], mPFS 7.0个月 vs 5.3个月；p<0.001）。

ORR分别为65.2% vs 48.9%，中位DOR分别为8.8个月 vs 4.4个月。

安全性：71.8%的卡度尼利单抗受试者和60.5%的安慰剂受试者发生了≥3级的治疗相关AE；未观察到新的安全性信号。

研究结论

无论PD-L1状态如何，卡度尼利单抗联合化疗都能显著改善患者的OS和PFS，且安全性可控，可作为晚期G/GEJ腺癌的新标准一线治疗方案。

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