“ 几乎一半成年人存在着血脂异常，其中大部分人血浆中甘油三酯水平超过了正常值范围。一款新药能够让血浆中甘油三酯水平降低一半以上，能够让90%以上的患者甘油三酯水平回归正常。这款降脂新药是什么？有何优势？”

高甘油三酯非常常见。他汀类药物、让血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平进入一个“越低越好”的时代，但降低血脂中甘油三酯水平仍是一个未满足的临床需求。

最新报道，一种新药可以将血液内甘油三酯水平降低一半。这是一种怎么的新药？相比临床上其它降甘油三酯的药物，这种新药又有何优势呢？

2024年4月，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》报道，皮下注射olezarsen药物6个月时，50毫克剂量下可将甘油三酯水平降低57%（与安慰剂相比降低49%），80毫克剂量下降低61%（与安慰剂相比降低53%）。

此外，olezarsen还可以降低导致动脉堵塞的另外两个血脂指标，即载脂蛋白B和“坏”胆固醇（非高密度脂蛋白胆固醇）。载脂蛋白B是一种在血液中运输“坏”胆固醇的蛋白质，水平大约降低了18%。非高密度脂蛋白胆固醇水平降低了23%至25%。

在此项研究中，研究人员招募了154名成年高甘油三酯患者。这些患者血浆中甘油三酯水均高于1.7 mmol/L，部分超过了5.6 mmol/L。其中甘油三酯水平低于5.6但高于1.7的患者同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病，并服用了其它降脂药物。

所有患者被随机分成三组，分别使用安慰剂、50毫克olezarsen、80毫克olezarsen。Olezarsen每月注射一次，持续一年。该研究主要比较了使用药物6个月时的甘油三酯变化情况，其次也分析了使用药物1年时的血脂变化情况。

研究同时发现，任何剂量下的olezarsen都会使血浆中甘油三酯水平在1个月时明显下降，在半年时降低大约相同的水平，在12个月时80毫克剂量下降幅更大。不管甘油三酯水平是否高于5.6 mmol/L，使用olezarsen治疗6个月时大约90%的患者甘油三酯水平下降到1.7 mmol/L以下，效果持续到1年随访结束时仍旧显著。

《新英格兰医学杂志》同期发表的另一项针对更高水平甘油三酯（平均甘油三酯水平接近30 mmol/L）的家族性乳糜微粒血症患者的3期临床试验结果发现，80毫克剂量的olezarsen可将甘油三酯水平降低44%左右，而50毫克剂量下甘油三酯水平降低并不显著。

此外，尽管非高密度脂蛋白胆固醇水平显著下降，但任何剂量下血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平均没有显著降低。

载脂蛋白C-III（APOC3）是一种糖蛋白，具有抑制肝脏从血液中过滤甘油三酯的能力，通过多种机制增加血浆甘油三酯水平。既往研究发现那些体内APOC3基因突变的人血浆中甘油三酯水平较低，心血管疾病风险也更低。

Olezarsen是一种靶向APOC3信使RNA（mRNA）的反义寡核苷酸，通过靶向抑制APOC3的活性，促进肝脏过滤甘油三酯的能力，进而降低血浆中甘油三酯水平。

在副作用方面，与安慰剂相比，使用olezarsen治疗的患者肝脏转氨酶升高更为常见，但均在3倍以下。此外，与已上市的姊妹药物volanesorsen相比，olezarsen所需剂量更低，并不会额外让患者的血小板减少。

甘油三酯是血液中的脂肪颗粒，它们自身以及与低密度脂蛋白胆固醇结合，都会增加患心脏病的风险。上述发现表明，靶向APOC3是一种有前途的新途径，可以降低甘油三酯，并可能降低心脏病发作和中风的风险。

临床上还有不少药物可以降低血浆中甘油三酯水平，其中力平之等贝特类药物是最常用的一类药物。Pemafibrate是最新上市的高选择性贝特类药物，副作用更小。有关pemafibrate疗效的详细情况可点击本文末尾文章进一步了解。

其次是处方级别的高剂量omega-3脂肪酸，同时可以显著降低血浆中甘油三酯水平，亦可点击本文末尾文章进一步了解。

再者，他汀类药物、依折麦布、inclisiran等在降低低密度脂蛋白胆固醇水平的同时，也能降低血浆中甘油三酯水平。

从降低甘油三酯效果来看，上述药物降低甘油三酯范围从小于10%到大约30%-40%。相比较而言，olezarsen可以将血液内甘油三酯水平降低50%。Olezarsen降低甘油三酯的程度高于目前可用疗法多能达到的程度。

从改善其它血脂指标上看，pemafibrate使载脂蛋白B水平增加5%，而非高密度脂蛋白胆固醇水平没有显著变化。鱼油对其它血脂影响较小。Olezarsen治疗可同时伴随着载脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇水平的显著降低。

从降低心脏病和中风风险来看，pemafibrate不能降低心梗、脑中风等心血管事件，PROMINENT大型临床试验也因此在2022年4月提前终止。高纯度EPA鱼油在多项临床试验中展示出显著的心血管获益。Olezarsen对心血管结局的影响还有待证明。

目前疗效更长的新药plozarisan仍在研发中。它通过在细胞质中释放小干扰RNA（siRNA）来抑制APOC3。还有一种新药——靶向抑制血管生成素样3（ANGPTL3）的siRNA药物——在降低甘油三酯的同时，可能会更好地兼顾降低低密度脂蛋白胆固醇水平。

最近的两项研究结果让一些甘油三酯水平高的患者大可以宽心，甘油三酯高并不总是坏事。

一项研究分析了18000多名来自于美国、英国、澳大利亚的老年人，在六年的随访中，甘油三酯最低的老年人患上痴呆的风险是甘油三酯最高组（甘油三酯水平高于2.1 mmol/L）的2倍。

另一项针对68000多名英国老年人长达12年的随访研究同样发现，随着参与者甘油三酯水平的上升，痴呆风险下降。

Olezarsen最近被美国FDA授予快速通道指定，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。每月皮下注射一次50毫克或者80毫克olezarsen可将血浆内甘油三酯降低一半。

有关olezarsen的长期疗效、安全性以及其预防心脏病和脑中风的能力，目前还有多项更大规模和更长期的研究正在进行中。

有关新药olezarsen的更多临床试验结果以及其它降甘油三酯新药，可点击下列文章：

（Pemafibrate）

（Pemafibrate）

（Olezarsen）

（EPA鱼油）

（ANGPTL3靶点药Vupanorsen和Evinacumab）

参考文献N ENG J MED. 2024 AprilNeurology. 2023 Oct

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