本文来源：中华心血管病杂志, 2024,52(9) : 980-984. 本文作者：索乙方 郑旭辉 张海锋 李新立 心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，是导致心血管疾病死亡的主要原因之一。自20世纪90年代以来，心力衰竭的药物治疗方案不断完善，从血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂为核心的神经激素抑制疗法，到联合醛固酮受体拮抗剂的标准方案，再到目前指南推荐的包括沙库巴曲缬沙坦、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的“新四联”方案，不断优化的药物及器械治疗使慢性心力衰竭患者的预后明显改善，但心力衰竭患者的再住院率和死亡风险仍居高不下，严重影响患者的生活质量及预期寿命。 我国古代医家在治疗心力衰竭相关症状的长期医疗实践中积累了一定的经验，中医药在改善疾病症状、提高运动耐力、提升生活质量等方面都取得了良好的疗效，近年来相关研究也取得一些进展。中医药治疗百花齐放，但其疗效与安全性也亟需国际公认的强有力的循证医学证据，中医药的作用机制与作用靶点也需要进一步探索。此文结合本团队的研究成果，综述中医药在治疗心力衰竭中的研究现状，讨论其在防治心力衰竭中的疗效及安全性，展望中医药在心力衰竭防治中的发展方向。 一、 中医药在心力衰竭治疗中的历史与现状 心力衰竭在中医古籍中又名“心水”“心痹”等，中医药在治疗心力衰竭相关症状方面已有2 000多年的历史，历代医学名家通过长期临床实践提出了心力衰竭发病的中医理论，积累了众多药方和经验。自先秦时期就有活血化瘀法、辛温散寒法等辨证疗法治疗心力衰竭，《伤寒论》《金匮要略》等书中也阐述了补益心阳、活血利水等疗法。 目前临床治疗慢性心力衰竭的中药包括汤剂、口服中成药和注射针剂。中药汤剂往往需要中医专家根据心力衰竭的证型处方，包括温阳利水方、益气活血方、益气养阴方等，常用汤剂有：保元汤、真武汤、丹参饮、桃红四物汤、血府逐瘀汤等。口服中成药和注射针剂因使用方便，在临床更为常用。虽然中西医结合在我国已普遍应用于心力衰竭的治疗，临床也有许多可供选择的中成药，但国内外心力衰竭指南中对中成药都没有明确的推荐等级。为指导临床准确、合理、安全地选用治疗心力衰竭的中成药，由国家中医药管理局《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目组组织国内专家编写了《中成药治疗心力衰竭临床应用指南（2021年）》，该指南依据国内外现有临床研究结果，遴选了11种中药制剂推荐用于心力衰竭的治疗，包括5种中药口服制剂：补益强心片、芪苈强心胶囊、参附强心丸、心宝丸、芪参益气滴丸；6种静脉制剂：黄芪注射液、生脉注射液、注射用益气复脉（冻干）、参附注射液、心脉隆注射液、参麦注射液。该指南根据中医辨证施治理论，并结合现代医学心力衰竭疗效评估指标编写而成，对临床医生规范应用中成药治疗心力衰竭有着重要指导作用。 二、 中医药治疗心力衰竭的作用机制 心力衰竭发生和发展的机制包括病理性心肌细胞肥大、氧化损伤、心肌纤维化、炎症、心肌细胞凋亡坏死等，中医药可多组分、多靶点发挥疗效抑制心力衰竭的发生和发展。实验研究显示，参松养心胶囊可通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化和过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor-γ co-activator-1α，PGC-1α）活性改善心肌能量代谢，减轻心肌细胞肥大和凋亡。芪参益气滴丸可通过提高ATP 5D蛋白活性改善心肌缺血、抑制氧化应激损伤。丹参、珠子参及其提取物均表现出高抗氧化活性。血府逐瘀汤、生脉饮、心康方等可通过抑制转化生长因子β1的表达，减轻心肌纤维化。丹参、红景天、黄芪注射液等可通过降低血清单核细胞趋化因子1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6的水平来抑制炎症反应，预防心肌梗死后的心力衰竭；黄连、白头翁等也显示出抗炎特性。三七、生脉注射液可通过调节激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路、减轻内质网应激等途径抑制细胞凋亡。 而众多中成药中，芪苈强心胶囊是实验研究及临床研究中获得证据最多的中成药之一，胶囊及其成分的药理机制研究涉及过氧化物酶体增生物激活受体γ/PGC-1α、Toll样受体4/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2等多个通路。芪苈强心胶囊是由黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、桂枝、玉竹、红花、杠柳皮、陈皮11味不同药材提取而成的中成药。本团队在细胞实验及动物实验中证实，芪苈强心胶囊能通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和过氧化物酶体增生物激活受体γ，调节心肌细胞内白细胞介素6、10及肿瘤坏死因子α等炎症因子间的平衡，下调微小RNA-199a-5p，减少包括心房钠尿肽、脑钠肽和肌球蛋白重链7在内的心肌病理性肥大的基因标志物，减轻心肌纤维化和细胞凋亡，改善心肌细胞线粒体超微结构。近年，暖心胶囊相关研究成果也逐渐发表。暖心胶囊可通过调节线粒体凋亡途径中腺苷酸活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶通路，降低氧化应激损伤和减少心肌细胞凋亡。 三、 中医药治疗心力衰竭的临床疗效 近20年来大量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）表明，在标准治疗基础上，联合静脉注射中药、口服中成药或中药汤剂治疗心力衰竭有明显疗效。一项入选了107项RCT、探讨中药注射制剂治疗射血分数降低心力衰竭的荟萃分析显示：联合中药注射制剂组较常规治疗组在心功能分级、N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）/B型利钠肽、6 min步行试验、左心室舒张末内径等指标上均有明显改善。一项入选191例心力衰竭患者的RCT显示：芪参颗粒联合常规治疗可显著降低患者NT-proBNP水平，改善心功能。一项入选64例射血分数保留心力衰竭患者的RCT显示：养阴舒心汤联合常规治疗在改善心力衰竭患者运动耐量及心肺功能方面优于单纯西医治疗。一项纳入1 418例心力衰竭患者的荟萃分析显示：暖心胶囊能增加心力衰竭患者的步行距离，降低病死率和再住院率。一项RCT结果显示：猪苓汤可显著增加心力衰竭利尿剂抵抗患者的尿量，证实了猪苓汤在此类患者中的疗效。然而我们应当认识到，虽然中医药治疗心力衰竭已获得大量循证医学证据，但大多数研究样本量较小，以替代指标为主要研究终点，随访时间较短，证据水平相对不高，故心力衰竭的中医药治疗尚未在国际上得到广泛认可。 本研究团队2013年于美国心脏病学会杂志上发表了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验，共纳入慢性心力衰竭患者512例，在规范使用指南推荐药物治疗基础上，分别加用芪苈强心胶囊或安慰剂12周，结果表明芪苈强心胶囊能够在标准化治疗的基础上进一步降低心力衰竭患者血浆中的NT-proBNP水平，并能显著改善患者的心功能和生活质量，降低复合终点事件率。由国家重点研发计划项目“脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究”支持，本团队后续开展随机双盲对照研究“芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭复合终点事件的评估研究”，该研究共纳入3 119例心力衰竭患者，在基础治疗上加用芪苈强心胶囊或安慰剂并使用最少1年，以心力衰竭恶化再住院和心血管死亡作为主要研究终点，目的在于深入阐明芪苈强心胶囊长期服用的临床疗效及安全性，以进一步确定疗效特点及适宜人群。研究结果显示在心力衰竭常规治疗基础上加用芪苈强心胶囊可减少射血分数减低的心力衰竭患者22%心衰再住院及心血管死亡风险，为优化心力衰竭的合理用药方案提供高质量临床证据。 四、用药安全性 中药虽然被普遍认为副作用小、无明显毒害，但在临床应用中缺乏相关安全性评价数据资料、毒性作用机理和靶器官不明确、原料品质良莠不齐等因素，都一定程度地限制了中药现代化和国际化的进程。此外，临床治疗期间，心力衰竭的治疗以联合口服药物为主，需注意可能存在的药物相互作用，避免重复应用相同机制成分，减少可能发生的不良反应。 近年来，中药注射针剂的安全性也是临床特别关注的问题，继一些急性不良反应被报道后，国家药品监督管理局发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》等政策文件，以加强对中药注射剂的管理。2009年一项有关生脉注射液的大样本安全性监测研究中，涉及28 305例患者，发生不良反应215例，其中过敏反应56例（过敏性休克17例）、其他组织器官反应159例。近年来的临床研究也提示中药针剂的安全性在不断提高，但仍需开展大样本临床研究和药品上市后数据监测，并加强中药注射针剂的生产过程质控，以提高中药注射针剂的临床应用安全性。 从目前的发展来看，中医药治疗心力衰竭是国内外研究的热点，但大多数中成药和传统中医疗法缺乏高水平的RCT证据，中医药的疗效评价和临床推广应用度仍受到一定程度的制约。因此，运用更规范的研究方法、选取具有代表性的临床疗效指标、以更严谨的试验设计，获取体现中医药疗效的高质量证据，是实现中医药高效临床应用转化的关键环节。未来仍需要同仁医家们添砖加瓦，将中医药的循证医学研究工作完成得更加细致，指出不同中医药在心力衰竭的辨证治疗中的最佳适应证，明确药物治疗的安全性，并为患者制定个性化策略，优化患者管理及改善预后。 本文编辑：白洋