编者按
二甲双胍问世百余年来，其治疗获益被不断挖掘，近日又添新证！中国台湾学者7月2日发表于Diabetes, Obesity and Metabolism的一项平均随访超过8年的大样本真实世界研究发现，二甲双胍单药治疗可降低新诊断2型糖尿病（T2DM）患者发生脑血管疾病的风险，且具有剂量依赖效应[1]。
其实，新诊断T2DM患者使用二甲双胍的大血管获益早在英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中就被观察到，揭示了二甲双胍的代谢记忆效应——早期接受二甲双胍强化治疗的患者即使停药也表现出终身较低的心血管疾病及全因死亡风险[2]。
了解新研究、回顾UKPDS，二甲双胍被推荐作为新诊断T2DM患者控制高血糖的一线用药[3]是有据可循的，一起来看看！
一新研究带来新发现：早期使用二甲双胍降低脑血管疾病发生风险
该研究从中国台湾全民健康保险数据库招募2008年1月1日至2019年12月31日新诊断T2DM且无糖尿病并发症的患者，随访至2021年12月31日，旨在评估初始单药降糖治疗与脑血管并发症之间的关系。
研究共纳入9090例患者，根据初始降糖药物将其分为二甲双胍组和非二甲双胍组，通过倾向性评分匹配（PSM）以确保组间可比性。根据二甲双胍初始用药情况分层的Cox回归分析评估脑血管疾病风险，针对多个协变量进行校正（包括5个不同模型），并使用竞争风险分析。二甲双胍暴露量采用累积限定日剂量（cDDD）进行测定。
01PSM结果和脑血管疾病风险的Cox回归分析
结果显示，PSM校正后，二甲双胍组脑血管疾病的粗发病率显著低于非二甲双胍组（7.6% vs. 10.2%，P<0.0001）。其中，非二甲双胍组轻度脑血管疾病发病率为2.7%，二甲双胍组为2.1%（P<0.0001）；而重度脑血管疾病发病率分别为7.5%和5.5%（P<0.0001）。多变量Cox回归分析发现，在不同模型中，与非二甲双胍组相比，二甲双胍组的脑血管疾病风险降幅达31%~33% [校正风险比（aHR）0.67~0.69，P<0.0001]（表1），轻度（aHR 0.73~0.74，P<0.05）和重度（aHR 0.67~0.69，P<0.0001）脑血管疾病风险均显著下降（表2）。此外，二甲双胍组脑血管疾病累积发病率也更低（图1）。
表1. PSM模型中校正各种混杂因素后脑血管疾病的多变量Cox回归分析
表2. PSM模型中校正各种混杂因素后轻度、重度脑血管疾病的多变量Cox回归分析
图1. 二甲双胍组和非二甲双胍组脑血管疾病累积发病率的Kaplan-Meier曲线
02根据初始用药和二甲双胍剂量计算的脑血管疾病发病率
与非二甲双胍组相比，二甲双胍组的脑血管疾病发病率比（IRR）为0.70（P<0.0001），表明二甲双胍治疗降低了脑血管疾病的发病风险。具体来说，二甲双胍组的脑血管疾病发病率为106.06例/1万人年，非二甲双胍组为151.92例/1万人年（表3）。这些发现证实了早期使用二甲双胍对脑血管疾病的预防作用。
表3. 二甲双胍组和非二甲双胍组脑血管疾病的发病率及发病率比
该研究还探索了不同剂量二甲双胍与脑血管疾病风险的关联。结果显示，二甲双胍cDDD越高，脑血管疾病发生风险越低，具有剂量依赖效应。具体来说，随着二甲双胍cDDD的增加（109→300→690→1242 cDDD），脑血管疾病的IRR分别为0.94（95%CI：0.85~0.98）、0.91（95%CI：0.73~0.95）、0.62（95%CI：0.48~0.78）和0.30（95%CI：0.22~0.41）（趋势P值<0.0001）（表3）。此外，Kaplan-Meier生存分析也显示，随着二甲双胍使用剂量的增加，脑血管疾病的累积发病率显著降低（P<0.0001）（图2）。
图2. 使用不同剂量二甲双胍初始治疗患者的脑血管疾病风险的Kaplan-Meier曲线
二UKPDS长达44年研究历程证实：早期使用二甲双胍带来长期心血管获益
除了显著降低脑血管疾病发生风险，二甲双胍还可显著降低心血管疾病及全因死亡风险。2024年5月《柳叶刀》刊登了UKPDS 44年随访结果，发现在随访20年和30年观察到的二甲双胍治疗（剂量滴定至2550 mg/d）带来的获益，在随访44年时并未减弱，心肌梗死风险显著降低31%（P=0.003），全因死亡风险显著降低20%（P=0.010），任何糖尿病相关终点风险显著降低18%（P=0.025）（图3和表4）[2]。
图3. UKPDS 44年随访：二甲双胍治疗可持续改善T2DM患者的心血管结局
表4. UKPDS试验后随访的临床结局
三总结
新诊断T2DM患者早期足量使用二甲双胍对于降低糖尿病大血管并发症风险至关重要，且对脑血管疾病发生风险的预防作用呈剂量依赖性。同时，二甲双胍具有良好的降糖疗效和安全性，单独使用不增加低血糖发生风险，具有良好的成本效益。因此，国内外多个指南/共识均推荐二甲双胍作为新诊断T2DM患者控制高血糖的一线用药[3]。
参考文献：
2. Adler AI, et al. Lancet. 2024 May 17: S0140-6736(24)00537-3. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00537-3.
3.《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组. 中华内科杂志. 2023; 62(6): 619-630.
