3个月前，海外药企的一起常规收购案，让恒瑞医药陷入了尴尬的处境。
当时，GSK宣布收购Aiolos Bio，代价是10亿美元首付款以及4亿美元的监管里程碑款。
而Aiolos Bio唯一的管线TSLP单抗AIO-001（SHR-1905），引进自恒瑞医药。去年8月份，前者与恒瑞医药达成合作协议，获得了该款药物的海外权益，代价是：
2500万美元首付款，以及研发及销售里程碑款10.25亿美元，此外还有实际年净销售额两位数比例的销售提成。
这意味着，不到半年时间，Aiolos Bio赚足了差价。当然，除了交易本身以及差价的噱头，还有两点更值得关注。
第一，TSLP的价值正愈发被药企正视。毕竟，Aiolos Bio被GSK收购，总交易额为14亿美元，首付款就达到了10亿美元。而AIO-001目前海外进展并不快，根据ClinicalTrials.gov，Aiolos Bio仅在去年12月份登记了一项1期临床，患者并未开始招募。
第二，在TSLP竞逐赛中，国内药企有能力占据一席之地。AIO-001之所以能够被收购，是因为依从性优势，给药周期较FIC药物大幅延长。目前，除了依从性，国内药企还围绕机制创新等方面进行着探索。这也意味着，未来还将有更多实力国内药企的涌现。
随着TSLP靶点的火爆，更多在该领域实力突出的药企，也将被看见。
/ 01 / 自免领域的潜力靶点
在全球创新药物研发的激烈竞赛中，TSLP靶点成为众多药企争夺的焦点。
这并不令人意外。TSLP在人体组织中存在两种变体：在稳定状态下表达的主要是短型（sfTSLP），由63个氨基酸组成，与TSLP稳态功能有关。
而长型（lf TSLP）则由159个氨基酸组成，可通过Toll受体配体、促炎性细胞因子、特异性细胞因子环境以及单独的TNF-α诱导上调。
长亚型的表达，在多种炎症级联反应的上游产生，并介导多种过敏性疾病中过度激活的免疫应答，已被证实在II型免疫反应中发挥重要作用。
目前，TSLP被证实与多种过敏性疾病有关，包括特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎等。
另外，Nature Reviews等文献数据显示，TSLP还与慢性炎症性疾病，如慢性阻塞性肺病和乳糜泻，以及牛皮癣、类风湿性关节炎等自身免疫疾病有关。
这也意味着，TSLP靶点的潜力惊人。因为，TSLP靶向药不仅具有广谱的特点，能够有效针对多个适应症；并且，TSLP靶向药针对的适应症，还具备影响广、病程长的特点，这决定了其具有极高的商业价值。
例如，就哮喘而言，预计全球患病人数在2024年及2030年将分别达到8.01亿例及8.58亿例，存在大量的治疗需求。
特应性皮炎也不例外。全球特应性皮炎患者在2019年已达到6.49亿例，且估计2030年将进一步增至7.55亿例。
在这样的背景下，TSLP靶点药物的研发和市场前景备受期待。随着医学界对TSLP作用机制的深入理解，以及新药研发技术的不断进步，TSLP靶向药物有望为广大患者带来新的希望。
/ 02 / 重磅炸弹诞生进行时
当然，在上述疾病领域，TSLP抗体并非破局者。
2021年12月17日，安进与阿斯利康宣布，FDA批准其TSLP抗体Tezepelumab上市，用于治疗没有生物标志物限制的重度哮喘。
在TSLP抗体上市之前，重度哮喘领域已经有多款生物制剂上市。最早登场的奥马珠单抗，甚至在2003年便获得FDA批准。
不过，机制方面的优势，仍为TSLP抗体带来了显著的竞争力。
重度哮喘特定功能或病理生理机制的亚型，根据嗜酸粒细胞数、特异反应性、呼出气一氧化氮 （FeNO）水平等，可分为Th2型哮喘与非Th2型哮喘。
前者的炎性反应通路涉及免疫球蛋白E(IgE)、白介素(IL)-5、IL-4、IL-13，而后者的炎性反应通路涉及 IL-17、CXC 趋化因子受体2(CXCR2)等靶点。
此前获批的生物制剂，主要针对下游通路，因此受到表型的影响，甚至受到生物标志物的限制，导致普适性不足。
例如，在GINA文件中，外周血嗜酸性粒细胞≥300个/μL 且使用第4、第5级药物治疗仍不能控制的重度哮喘患者，才推荐使用抗IL-5单抗、抗IL-5R单抗或抗IL-4R单抗。
酸性粒细胞小于300类型患者，接受生物制剂的疗效较差。但问题是，根据数据来看，50%-60%的患者基线嗜酸性粒细胞小于300。因此，相当部分重度哮喘患者的需求，得不到满足。
由于TSLP作用于炎症级联反应的早期上游，可以阻断炎症细胞因子的释放，抑制下游炎症信号的传导，有潜力适用于广泛的重度哮喘，不受表型（嗜酸性或过敏等）以及生物标志物的限制，相较其他靶点具有更大的市场潜力。
首个上市的TSLP抗体Tezepelumab，临床研究结果就证实了这一点。对于成人及青少年重度哮喘患者，不论其基线嗜酸性粒细胞（EOS）计数如何，Tezepelumab均可显著降低重度哮喘患者年急性发作率(AAER)，并提高患者呼气量。
也正因此，其突破了治疗嗜酸性哮喘的局限，是唯一一个没有表型或生物标志物限制的生物制剂。这一优势，让Tezepelumab在上市后销售额快速攀升，2022年销售额1.70亿美元，2023年销售额5.67亿美元，同比增长约4亿美元。
鉴于Tezepelumab作用靶点是多种炎症途径，其治疗人群将远大于其他已上市的生物疗法，随着其他适应症的拓展，销售天花板也有望持续抬升。有市场人士预测，2026年Tezepelumab销售额有望达到20亿美元。
/ 03 / 一场激烈的竞逐赛
鉴于TSLP的极高潜力，一场激烈的竞逐赛正在全球打响。
作为领跑者，Tezepelumab正在加速其他适应症的布局，以形成先发优势。除了已经上市的重度哮喘适应症，其针对鼻窦炎及食管炎正在进行III期临床，还有特应性皮炎、肺阻病等多个适应症处于II期临床阶段。
而作为追随者，辉瑞、赛诺菲等后来者并没有一味follow，而是在抗体的设计方面作出了创新，双抗/三抗管线逐渐起势。
例如，辉瑞的PF-07275315注射液是IL-4/IL-13/TSLP三抗，希望通过多管齐下的方式，对疾病的控制较单抗再上一个台阶。目前，PF-07275315针对特应性皮炎的适应症，已经处于II期临床阶段。
赛诺菲的lunsekimig则是一款IL-13/TSLP双抗。2023年美国胸科学会（ATS）年度大会上发布的Ib期临床数据显示：与单独抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展现出更为显著的疗效优势，能有效改善患者呼出一氧化氮分数（评估气道炎症活动度的重要生物标志物）。目前，lunsekimig针对哮喘的适应症，正处于II期临床阶段。
在这场竞逐赛中，国内选手同样不敢落后。包括康诺亚、正大天晴、恒瑞医药、科伦博泰、洛启生物、荃信生物等药企，均布局了单抗领域。
虽然并未在机制方面作出创新，但基于不同的抗体序列，或许能够表现不一样的潜力。
例如，从依从性来看，恒瑞医药的SHR-1905更胜一筹。
目前，Tezepelumab需要1个月注射1针，而SHR-1905潜在注射周期为6个月1次。对于用药周期较长的慢性病来说，注射周期延长带来的依从性提升是显而易见的。也正因此，恒瑞医药SHR-1905的引进方Aiolos Bio被GSK重金收购。
除此之外，在多抗领域，国内选手也在快速跟上。3月1日，信达生物便披露其抗IL- 4Rα/TSLP双抗IBI3002，临床I期研究在澳大利亚完成首例受试者给药。
这些进展表明，国内药企在全球TSLP靶点药物研发的竞争中，逐渐崭露头角。
未来，随着更多创新药物的上市，我们有理由相信，TSLP靶点将成为治疗多种炎症性和自身免疫性疾病的关键，为全球患者带来更有效、更安全的治疗选择。
而这场竞逐赛的最终赢家，将是那些能够提供真正突破性治疗方案的药企，同时也将是那些能够从治疗中获得实质性改善的患者。
