编者按
慢性乙型肝炎（CHB）是一个重要的全球公共卫生问题。根据世界卫生组织（WHO）数据，2019年全球约有2.96亿人感染HBV，每年约有82万人死于HBV相关肝硬化、肝功能衰竭或肝癌。抗病毒治疗的主要目标是长期有效地抑制HBV DNA复制，理想的治疗终点是乙肝表面抗原（HBsAg）持续清除。近日，安徽医科大学第二附属医院张振华教授发表于Hepatology International的文章介绍了一种利用基线HBsAg水平预测聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗CHB患者达到功能性治愈的模型。
背景和目标目前，推荐的CHB一线治疗方案是不确定疗程的核苷（酸）类似物（NAs）和有限疗程的PEG-IFNα治疗。NAs通过抑制HBV DNA复制发挥直接抗病毒作用，而PEG-IFNα具有抗病毒和免疫调节双重作用。使用这些抗病毒药物可以维持正常丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，达到HBV DNA检测不出，并能达到一定比例的乙肝e抗原（HBeAg）血清学转换和HBsAg清除率。然而，在降低或清除HBsAg方面，干扰素等免疫调节剂的疗效优于NAs。与NAs相比，干扰素显示出更高的功能性治愈率。序贯或联合PEG-IFNα和NAs治疗在降低HBsAg清除率方面的有效性仍然存在争议。
大量研究表明，患者年龄、性别、基因型、ALT、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、抗-HBc、乙肝核心相关抗原（HBcrAg）基线水平以及治疗期间HBsAg下降程度等因素与治疗结束（EOT）和随访结束（EOF）时HBsAg清除率密切相关。这些因素已被证实为临床疗效的有效预测因子。此外，许多研究表明，在EOT或EOF时，较低的基线HBsAg水平与较高的HBsAg清除率相关。既往一项预测模型显示，在接受抗病毒治疗的HBeAg阴性CHB患者中，基线定量HBsAg（qHBsAg）每增加1 log10 IU/mL, HBsAg清除率降低75%。然而，这些研究主要提供了相关的截止值，缺乏针对不同基线水平的CHB人群在接受PEG-IFNα治疗后HBsAg血清清除率或血清学转换率的特异性预测模型。鉴于此，研究者旨在对所有相关文献进行系统回顾和荟萃分析，以确定基线qHBsAg对PEG-IFNα治疗后HBsAg清除的预测能力，并为临床医生提供可靠的证据和实践指导。
方法研究者在PubMed、Embase和Cochrane Library进行了系统检索，检索时间截至2022年1月11日，对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者、PEG-IFNα单药治疗和PEG-IFNα联合治疗患者、初次治疗和有治疗经验的患者、合并或不合并肝硬化的患者进行亚组分析。此外，研究者还评估了其他因素，如患者年龄、基线ALT和HBV DNA水平对HBsAg清除率的影响。
结果该预测模型纳入了102项研究。EOT和EOF的总体HBsAg清除率分别为10.6%（95%CI：7.8%~13.7%）和11.1%（95%CI：8.4%~14.1%）。基线qHBsAg是最重要的因素。
根据该模型，预计当基线HBsAg水平为100 IU/mL、500 IU/mL、1500 IU/mL和10 000 IU/mL时，EOF的HBsAg清除率分别可达53.9%（95%CI：40.4%~66.8%）、32.1%（95%CI：24.8%~38.7%）、14.2%（95%CI：9.8%~18.8%）和7.9%（95%CI：4.2%~11.8%）（表1）。此外，HBeAg阴性且无肝硬化的有治疗经验患者在PEG-IFNα治疗后表现出更高的HBsAg清除率。
表1. PEG-IFN EOT/EOF时HBsAg清除率与基线HBsAg定量的对应关系
（表源自文献）
研究结果显示，大多数接受PEG-IFNα治疗的患者（70/86，81.4%）年龄分布在25~45岁之间。年龄与HBsAg清除率呈非线性关系（RMSE=14.6，R2=0.207，P=0.034），呈“W”型关系。以35岁为转折点，在25~35岁范围内，随着患者年龄的增长，HBsAg清除率逐渐增加。然而，在35~45岁的范围内，患者年龄的增加与HBsAg清除率降低有关。值得注意的是，当年龄范围扩大到老年（50~60岁）或年轻（5~20岁）时，HBsAg清除率表现出显著增加或减少（图1）。
图1. PEG-IFNα EOT/EOF时HBsAg清除率与患者基线年龄拟合曲线
（图源自文献）
大多数患者（78/86，90.7%）的基线ALT水平在0.5×ULN和5×ULN之间。无论患者基线ALT水平是否正常或轻度升高，HBsAg清除率几乎没有差异，均小于25.0%。因此，患者基线ALT水平对PEG-IFNα治疗后HBsAg清除率的影响最小（图2）。
图2. PEG-IFNα EOT/EOF时HBsAg清除率与患者基线ALT水平拟合曲线
（图源自文献）
接受PEG-IFNα治疗的患者的基线HBV DNA水平表现出两种不同的模式。部分患者（23/86，26.7%）HBV DNA水平低于检出限，而相当多的患者（42/86，48.8%）HBV DNA水平在1.0×105~ 1.0×108 IU/mL之间。总体而言，患者基线HBV DNA水平与HBsAg清除率呈负相关（R-sq= 0.086，P=0.0047）（图3）。
图3. PEG-IFNα EOT/EOF时HBsAg清除率与患者基线HBV DNA水平拟合曲线
（图源自文献）
结 论本研究包含了大量的文献来源和样本，研究者通过荟萃分析建立了接受PEG-IFNα治疗的CHB患者功能性治愈结果的预测模型。
参考文献：
Zhang, PX., Tang, QQ., Zhu, J. et al. Predictive models for functional cure in patients with CHB receiving PEG-IFN therapy based on HBsAg quantification through meta-analysis. Hepatol Int (2024). https://doi.org/10.1007/s12072-024-10666-6
