编者按
刚刚结束的中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（CSE2024）上，本年度美国糖尿病协会（ADA）科学年会Banting奖得主——牛津大学拉德克利夫医学院糖尿病试验中心Rury Holman教授受邀作大会报告，面向众多中国内分泌同行分享了其“糖尿病科学和试验的一生”。具有里程碑意义的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）占据了Holman教授此次大会报告的重要篇幅。
UKPDS历时长达44年，共分3个阶段——为期20年（1977-1997）的随机对照试验（RCT）期[1]、10年（1997-2007）的RCT后随访期[2]以及14年（2007-2021）的英国国家卫生服务（NHS）监管的延长RCT后随访期[3]（图1）。在此期间，研究成果不断产出，今年发表在Lancet杂志的UKPDS 91研究[3]结果证实，超重或肥胖的新诊断2型糖尿病（T2DM）患者使用二甲双胍进行早期强化血糖控制，可产生接近终生的遗留效应。借此契机，我们一起了解UKPDS最新研究成果。
图1. UKPDS 44年研究历程[4]
UKPDS随访10年后，
为何又继续随访14年？
UKPDS RCT阶段主要结果显示，与常规血糖控制相比，二甲双胍强化血糖控制可使任何糖尿病相关终点、全因死亡和心肌梗死的相对风险分别显著降低32%（P=0.0023）、36%（P=0.01）和39%（P=0.01）[5]。
1997年RCT结束并停止随机治疗方案后，所有存活的参与者进入为期10年的RCT后随访，并根据其临床需求返回社区或医院进行糖尿病治疗。RCT后10年随访首次发现了血糖和二甲双胍的遗留效应[2]。尽管并未尝试维持患者先前随机分配的治疗策略，二甲双胍强化降糖仍然使参与者的任何糖尿病相关终点、全因死亡和心肌梗死的总体相对风险分别显著降低21%（P=0.01）、27%（P=0.002）和33%（P=0.005）。
为了确定血糖和二甲双胍的遗留效应随时间推移而减弱的程度，使用常规收集的NHS管理数据，将RCT后随访时间又延长14年，评估7个预设综合临床结局：任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死、卒中、周围血管疾病、微血管疾病[3]。因此，UKPDS在为期20年的RCT结束后，随访时间共计24年。
UKPDS长达44年研究历程证实，血糖和
二甲双胍的遗留效应并未减弱，持续存在
截至2021年9月30日，有66.7%的参与者死亡，仍存活者的平均年龄为79.9岁，总体随访从66972人年增至80724人年。
最新UKPDS 91研究结果表明，与常规血糖控制组相比，RCT后最初10年随访发现的血糖和二甲双胍的遗留效应在之后延长随访14年期间并未减弱。随着时间推移，7个预设综合临床结局的Kaplan-Meier曲线的分离程度并未减小，累积风险比（HR）似乎保持不变（图2和图3）。
图2. 二甲双胍强化血糖控制组和常规血糖控制组4个预设综合临床结局（任何糖尿病相关终点、心肌梗死、微血管疾病、全因死亡）的Kaplan-Meier曲线和HR
图3. 二甲双胍强化血糖控制组和常规血糖控制组3个预设综合临床结局（糖尿病相关死亡、卒中、周围血管疾病）的Kaplan-Meier曲线和HR
具体来说，与常规血糖控制组相比，二甲双胍强化血糖控制组的全因死亡、心肌梗死、任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡的总体相对风险分别显著降低20%（P=0.010）、31%（P=0.003）、18%（P=0.025）和25%（P=0.016）（表1）。在随访期间未观察到卒中、外周血管疾病或微血管疾病风险的显著降低。
表1. 参与者RCT后随访24年相较基线的临床结局变化
应如何解释这一遗留效应呢？Holman教授在报告中提到，UKPDS首次在T2DM患者中描述的遗留效应与DCCT/EDIC研究[6,7]首次在1型糖尿病患者中描述的代谢记忆相似，并且可能具有相似机制。这种遗留效应可能由早期暴露于高血糖所驱动，有多种机制介导，包括氧化应激、晚期糖基化终末产物（AGE）蛋白生成、增强促炎基因表达的表观遗传学变化等[8,9]。Holman教授表示针对前两种机制的干预不太可能带来20多年持续获益，他更倾向认同表观遗传学变化，并认为值得进一步研究。二甲双胍遗留效应的幅度更大，表明可能存在额外的二甲双胍相关保护机制。
临床启示：T2DM确诊后尽早控糖达标，
能够最大限度降低相关并发症终生风险
Holman教授指出，早期血糖控制不佳可能会引起不可逆的病理生理变化，从而永久增加糖尿病并发症和过早死亡的风险。使用二甲双胍进行早期强化血糖控制，其遗留效应在UKPDS干预试验结束后24年随访期间几乎保持不变。UKPDS最新研究成果进一步强调了T2DM患者确诊后尽快将血糖控制到接近正常水平并长期维持的重要性，从而最大限度降低糖尿病相关并发症的终生风险。
参考文献
1. UKPDS Study Group. Lancet. 1998; 352(9131): 837-853. UKPDS 33
2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589. UKPDS 80
3. Adler AI, et al. Lancet. 2024 Jul 13;404(10448):145-155. UKPDS 91
4. Holman RR. The Science of Diabetes and A Life of Trials. Presented at Special Lectures and Addresses - Outstanding Scientific Achievement Award Lecture and Banting Medal for Scientific Achievement Award Lecture. 2024 ADA Scientific Sessions in Orlando, FL, USA. June 24, 2024.
5. UKPDS Study Group. Lancet. 1998; 352(9131): 854-865. UKPDS 34
6. DCCT Research Group, et al. N Engl J Med. 1993; 329(14): 977-986.
7. Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005; 353(25): 2643-2653.
8. Haythorne E, et al. Nat Commun. 2022; 13(1): 6754.
9. Reddy MA, et al. Diabetologia. 2015; 58(3): 443-455.
