炎症和基因组不稳定都是癌症的主要特征。炎症到癌症的三部曲：炎症←→ DNA损伤→癌症。
Cancer Discov . 2022 炎症与基因组不稳定之间的关系人们普遍认为，基因组不稳定性是癌症的标志，炎症会导致基因组不稳定 。人类单倍体基因组包含 3.2×109个碱基对，正常人细胞的自发突变率估计约为 1×10-10个核苷酸/细胞/分裂。在同一细胞谱系中需要几个驱动突变才能成为恶性，尽管必要突变的数量尚未确定，并且可能取决于癌症的类型，但最小数量约为三个。人体大约有 3×1013 个细胞，人类平均寿命包括 1016 个细胞分裂。根据 Loeb 的说法，任何一个细胞获得三个突变的概率近似为10-14个潜在癌细胞/一生 。换句话说，人群中癌症的患病率应该比观察到的患癌症概率低几个数量级。遗传、环境暴露和生理病理（包括炎症状况）等其他因素使突变频率超过正常速率，这种质量称为突变体表型 。因此，虽然只需要几个突变来促进癌症，但增加的突变率不仅会导致所需的癌症驱动突变，还会导致数十个甚至数百个相关突变。越来越多的证据表明，炎症是导致加速诱变和基因组不稳定的因素之一。炎症导致DNA损伤和突变大多数炎症引起的DNA损伤是由RONS（reactive oxygen and nitrogen species）引起的，RONS是由免疫细胞进化而来破坏病原体的，但它也会损害附近的人体细胞。
Archives of Toxicology (2023)
NO是一种多效性 RONS ，浓度低于 400 nM 是信号转导分子，然而，在炎症期间，先天免疫细胞产生高水平的NO（接近μM水平）。此外，中性粒细胞和巨噬细胞产生超氧化物（O•2 −），自由基（例如，超氧化物，羟基自由基•OH和二氧化氮NO•2），阴离子（例如，过氧亚硝酸盐ONOO和亚硝基过氧碳酸酯ONOOCO2 -）、酸酐（例如亚硝酸酐N2O3）、次卤酸（例如次氯酸 HOCl 和次溴酸 HOBr）和过氧化氢 （H2O2）。RONS 产生的 DNA 损伤，包括核碱基氧化、脱氨、卤化和烷基化，以及磷酸二酯骨架的链断裂。氧化许多 RONS 是有效的氧化剂，可以产生多种 DNA 损伤。虽然有许多潜在的 DNA 氧化产物 ，但鸟嘌呤是最容易氧化的 DNA 碱基，是亲核 RONS 反应的主要靶标。RONS对鸟嘌呤的初级氧化产生8-氧代鸟嘌呤（8oxoG，致突变）和8-硝基鸟嘌呤（不稳定并迅速成为非碱基位点）。8oxoG 的氧化倾向是其母体鸟嘌呤的 ~1000 倍，导致产生几种更稳定和，的二级产物。除二次氧化外，还可以还原8oxoG，打开咪唑环形成2,6-二氨基-4-羟基-5-甲酰胺基嘧啶（FapyG）。FapyG在哺乳动物细胞中产生 G→T 转位，它可能比亲本 8oxoG 更具致突变性 。脱氨基作用除氧化外，亚硝化RONS还可以使DNA碱基脱氨。脱氨产物特别具有致突变性。因为化学反应发生在决定氢键的官能团上，改变氢键供体和受体的模式，并导致碱基错配。主要负责碱脱氨的化学物质是亚硝酸酐，从典型碱基生成产物次黄嘌呤 （Hx）。体外研究表明，NO 化学导致 DNA 中高水平Hx，并且 Hx 在发炎组织中也升高。胞嘧啶或其甲基化形式5meC 的脱氨作用，分别将碱基转变为尿嘧啶或胸腺嘧啶，导致 C→T 转换。在所有癌症中都发现了与 5meC 自发脱氨相对应的突变特征。卤化除了活性氧和氮外，炎症细胞还可以产生次卤酸。
Chem. Res. Toxicol. 2024
中性粒细胞分泌髓过氧化物酶以产生次氯酸 （HOCl） ，嗜酸性粒细胞分泌嗜酸性粒细胞过氧化物酶以产生次溴酸 （HOBr）。这些次卤酸在炎症过程中很容易与DNA反应，形成加合物。在小鼠模型中，最丰富 5-氯胞嘧啶（5CLC）的积累程度高于氧化、脱氨或脂质过氧化引起的DNA 损伤。5ClC 已被证明在遇到任何类别的 DNA 聚合酶时会引起 C→T 突变。脂质过氧化（Lipid Peroxidation，LPO）氧化对DNA碱基本身直接造成损害，也可以通过其他生物分子造成间接损害。具体来说，当RONS遇到多不饱和脂肪酸时，它们会引起脂质过氧化，从而产生亲电的DNA反应性醛类。这些醛类中研究得最多的是 4-羟基-2-壬烯醛 （HNE）、丙二醛 （MDA）、丙烯醛。HNE 和 MDA 可直接致癌。由此产生的 LPO 诱导的 DNA 加合物是两个 （ε，etheno-） 或三个 （P， propano-） 碳在碱基上的外环加成。DNA 中发现的最丰富的 etheno 加合物是 N2,3-εG 。N2 ，3-εG 是 G→A 转变的有效诱导剂，其异构体 1，N2 -εG 可引起 G→T 和 G→C 转化 。单链断裂 （Single Strand Breaks，SSB）虽然碱基上的损伤是突变的重要来源，但DNA骨架断裂对基因组完整性的威胁要大得多。链断裂会增强大规模序列重排突变，例如缺失、插入和易位，如果不能有效修复，它们还会导致应激信号转导、细胞周期停滞和细胞毒性 。双链断裂 （Double Strand Breaks，DSB）双链断裂（DSB）也来自多种来源。一些酶（如核酸内切酶和拓扑异构酶）会切割骨架以产生 DSB 。SSB 还可以增强 DSB ，例如，两个相距不到 7 个碱基对的相对 SSB 会降低DNA 双链体的结构完整性，导致断裂成两个 DSB 末端 。 DSB 是最有害的 DNA 损伤类型之一 ，可增强大规模突变，包括插入、缺失、易位和序列重排 。DNA损伤促进炎症炎症的DNA损伤信号DNA损伤反应中有许多因素会促进炎症。例如，PARP1（聚（ADP-核糖）聚合酶 1）检测并结合SSB 以启动碱基切除修复（ Base Excision Repair，BER ）机制 。PARP1 在链断裂时从 NAD+ 中构建 ADP-核糖部分的支链聚合物（称为 PARylation），以帮助募集 BER 蛋白并启动修复。PARP1 还能够对蛋白进行翻译后 PARylation 以修饰其活性，特别是包括关键的炎症调节因子 NF-κB ，NF-κB复合体的几个组分在 PARylation 后显示出增加的活性 。DNA损伤通过细胞死亡和衰老促进炎症除了 DNA 损伤反应对炎症的直接上调外，DNA 损伤还通过细胞毒性间接促进炎症 。过多的 DNA 损伤，尤其是在增殖阶段，无法通过 DNA 修复途径充分处理，因此细胞最终被迫经历细胞凋亡、坏死、坏死或衰老。DNA损伤诱导的细胞凋亡通常不被认为是促炎的，事实上，大多数形式的凋亡细胞死亡都不是炎症性的。但是，也有例外。例如，Fas 配体充当 DNA 损伤传感器，激活 Fas 介导的细胞凋亡通路。坏死性凋亡是程序性细胞死亡的另一种形式，与坏死非常相似，并且比细胞凋亡更促炎。一种类型的坏死性凋亡，称为 parthanatos，是由 DNA 单链断裂时过度激活 PARP1 引发的。坏死性凋亡与坏死相似，两者都涉及肿胀和质膜破裂，释放细胞内内容物并促进炎症。通常不会在细胞外发现的分子被称为损伤相关分子模式（DAMP）。细胞外 DAMP（如 IL1家族细胞因子、尿酸、ATP 或 HMGB1）可触发免疫细胞（包括巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞和 B 细胞）的激活 .除细胞死亡外，DNA损伤还会导致衰老，其中细胞会永久停止生长，并分泌炎性细胞因子。衰老细胞产生衰老相关分泌表型 （SASP），其中包括释放许多炎性细胞因子 。随着时间推移，衰老由 SASP 信号转导以及持续的 DNA 损伤相关病灶（如激活的 ATM、γH2AX、53BP1 和 CHK2）。简评：炎症和DNA损伤的相互影响，持续放大炎症和DNA损伤，累积的结果，导致细胞恶变。参考文献Douglas Hanahan ， Hallmarks of Cancer: New Dimensions， Cancer Discov . 2022 Jan;12(1):31-46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059.Loeb LA. A mutator phenotype in cancer. Cancer research. 2001;61(8):3230–9. PubMed PMID: 11309271.Klaudia Jomova et al, Reactive oxygen species, toxicity, oxidative stress, and antioxidants: chronic diseases and aging，Archives of Toxicology (2023) 97:2499–25745‑Chloro-2′-deoxycytidine Induces a Distinctive High-Resolution Mutational Spectrum of Transition Mutations In Vivo，Chem. Res. Toxicol. 2024，https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.3c00358