JOH丨核苷(酸)类似物停药后肝炎发作的预测因素

建中康康 2024-09-02 19:44:33

编者按

据世界卫生组织(WHO)估计,目前全球约有2.96亿人患有慢性乙型肝炎(CHB)。尽管不断有新的治疗方法问世,但治疗CHB患者的主要策略仍然是基于长期的核苷(酸)类似物(NAs)治疗。NAs治疗可以抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA,并降低肝细胞癌(HCC)和肝硬化风险。尽管NAs治疗益处颇多,但停用NAs仍存在风险,例如可能导致肝炎发作(flares)、肝功能失代偿和死亡。近日,发表于JOH的一项研究探讨了NAs停药后肝炎发作的发生率和临床结局,并确定了肝炎发作的危险因素,帮助临床医生识别高危患者并决定何时重新开始抗病毒治疗。

NAs停药后肝炎发作很常见且可能有害,需要确定肝炎发作的预测因素,以便进行风险分层并指导停药后的随访。该多中心队列研究纳入了病毒抑制的CHB受试者,这些受试者在NAs停药时HBeAg呈阴性。肝炎发作的定义基于丙氨酸转氨酶(ALT)水平达到正常值上限(ULN)的≥5倍、10倍或20倍。研究者进行了多因素Cox回归分析,以再治疗、HBsAg消失和失访为终点。此外,研究者还进行了亚组分析,将12周内HBV DNA水平作为时间依赖协变量。

该研究共纳入1552例受试者,受试者主要为男性(n=1122,72%)、多为亚洲人(n=1358,87.5%)。在治疗结束(EOT)时,中位年龄为54岁,中位HBsAg水平为2.76 log10 IU/mL。1311例(85%)受试者在3个月内进行了ALT和(或)HBV DNA检测,1107例(90%)受试者在6至12个月内进行了ALT和(或)HBV DNA检测。

停用NAs后,350例受试者出现肝炎发作(ALT≥5×ULN),其中70%发生在第1年。ALT≥5×ULN、≥10×ULN、≥20×ULN的1年累积发生率分别为18.6%、10.2%和3.4%。随着时间的推移,肝炎发作的严重程度有所降低,但1年后仍会发生严重发作(图1)。13例受试者在肝炎发作后出现肝功能失代偿,3例死亡。

图1. NAs停药后肝炎发作的累积发生率 (源自文献)

肝炎发作的时间和临床结局

在发作后的前3个月内,29%的受试者为严重肝炎发作(ALT≥20×ULN),其中91%的严重发作发生在停用富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)后。此外,即使在肝炎发作1年后,受试者中位ALT峰值水平仍保持在9.06(6.34~12.2)×ULN范围内,具有显著临床相关性。与早期发作相比,晚期发作(停用NAs后超过1年)的受试者在发作前HBV DNA水平有轻微的升高(图2)。

图2. ALT≥5×ULN的受试者肝炎发作随时间的变化特征 (源自文献)

共有13例受试者出现肝功能失代偿,其中5例受试者有肝硬化史,4例受试者有晚期肝纤维化表现。9例受试者出现了临床症状,其中7例受试者有肝硬化或晚期肝纤维化史,3例受试者因肝脏相关事件死亡。

在肝炎发作后,共有13例受试者实现了HBsAg清除,其中2例受试者在严重肝炎发作(ALT≥20×ULN)后实现了HBsAg清除。这13例受试者中,从肝炎发作到HBsAg清除的中位间隔时间为134天。在停用NAs后的12个月内有8例受试者实现了HBsAg清除。

肝炎发作的预测因子

在多因素Cox比例风险模型中,研究者评估了不同因素对肝炎发作的影响。结果显示,年龄增加(aHR 1.02,95%CI 1.01~1.03)、男性(aHR 1.57,95%CI 1.17~2.11)、TDF治疗(aHR 2.99,95%CI 2.25~3.97)和EOT HBsAg水平升高(100~1000:aHR 1.99,95%CI 1.34~2.97;>1000:aHR 2.65,95%CI 1.72~4.07)可预测任何ALT≥5×ULN的肝炎发作。

TDF治疗是ALT≥20×ULN的独立危险因素(aHR 5.49;95%CI 2.57~11.75)。此外,既往接受过NAs治疗的受试者出现更严重的肝炎发作(ALT≥10×ULN)(aHR 1.76;95%CI 1.20~2.60)的风险更高,这一结果在TDF治疗的受试者中更为明显(aHR 2.31;95%CI 1.38~3.85)。HBV DNA水平>5log10 IU/mL也是严重肝炎发作(ALT≥20×ULN)的强预测因子(aHR 2.75;95%CI 1.21~6.28)。

在亚组分析中,研究者发现86例受试者的HBV DNA水平超过了5log10 IU/mL,其中37例(43%)在ALT升高之前已经重新开始治疗,而另外49例中的30例(61%)在HBV DNA水平升高后出现了肝炎发作。对于那些在停用NAs后1年内出现肝炎发作的受试者,如果在HBV DNA水平超过5log10 IU/mL时未进行干预,有44%的受试者在3个月内会出现ALT升高,而在HBV DNA水平仅超过4log10 IU/mL时,这一比例为29%(图3)。

图3. 12 周内 HBV DNA 水平作为时间依赖性协变量的肝炎发作aHR (源自文献)

研究者总结道,NAs停药后肝炎发作常见,尤其是第1年,并可能导致肝功能失代偿和死亡。年龄较大、男性、治疗结束时HBsAg水平较高以及TDF治疗与肝炎发作风险较高相关。如果HBV DNA水平在前12周内超过5log10 IU/mL,应考虑密切监测和再治疗。

参考文献:Dongelmans EJ, Hirode G, Hansen BE, et al. Predictors of hepatic flares after nucleos(t)ide analogue cessation - Results of a global cohort study (RETRACT-B study). Journal of Hepatology. Published online August 2024. doi:10.1016/j.jhep.2024.08.015

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