缺血性卒中由于其高发病率、高致残率和高致死率，已然构成全世界人民健康的威胁，在缺血性卒中早期病理过程中，由于存在缺血局部脑组织酸化和经典的神经递质谷氨酸大量释放，传统观点一直认为谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）介导的神经元死亡是主要的病理事件。然而，以NMDAR作为靶点进行拮抗治疗的临床试验发现，卒中患者预后无显著改善，且出现精神症状等副作用甚至增加患者死亡率。 2024年7月，上海海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科殷善开/时海波教授研究团队在Nature发文，首次发现谷氨酸通过正向变构调节酸敏感离子通道 (ASICs) ，增加ASIC介导的电流从而加剧缺血性脑损伤，并筛选出拮抗谷氨酸与ASIC结合的小分子化合物LK-2，LK-2不影响NMDAR受体本身活性，展现了靶向治疗缺血性脑损伤的潜力。 为了证实谷氨酸对ASICs的直接作用，研究人员利用基因转染、细胞电生理以及微量热涌动结合分析等十余项实验技术，综合分析了谷氨酸对ASICs的激活、去敏感化等通道动力学的作用，测定了谷氨酸量效曲线以及单通道开放概率、电导等指标，开创性地提出了谷氨酸以及谷氨酸结构类似物是ASICs正向变构调节剂的概念，揭示了经典神经递质谷氨酸与缺血性卒中脑损伤的全新关联和分子基础。更令研究人员惊讶的是，传统NMDAR拮抗药物DL-AP5同样可以发挥促进ASICs开放的作用，这意味着既往研究中用于保护神经元的药物恰恰可能发挥杀伤神经细胞的作用。因此，该研究在一定程度上也解释了过去拮抗NMDAR药物治疗卒中反而加重病情的原因。