抑郁症是一种严重危害人类健康的精神疾病。临床上偶然发现氯胺酮具有快速且长效的抗抑郁作用，给抑郁症的治疗领域带来了革命性的发展。 2024年8月9日，胡海岚团队Science发文，作为氯胺酮研究三部曲之三，进一步回答了外侧缰核为什么成为了氯胺酮作用首先靶向的脑区，揭示了该脑区特异性作用的神经基础，并描述了从外侧缰核到海马脑区之间上下游信号通路的联系。这一研究成果进一步丰富了团队提出的以外侧缰核NMDA受体为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制理论体系，为研究氯胺酮的抗抑郁神经机制提供了全新的视角。 在慢性束缚应激抑郁造模的小鼠上腹腔注射抗抑郁剂量（10 mg/kg）的氯胺酮，给药后1小时分别制备外侧缰核和海马CA1的脑片，电生理记录NMDA受体介导的突触电流，实验发现氯胺酮特异性抑制了外侧缰核神经元的NMDA受体电流而对海马椎体神经元的NMDA受体电流没有明显的抑制作用。研究人员还在活体动物水平上进一步验证了氯胺酮注射只抑制了外侧缰核神经元的放电而没有影响海马椎体神经元的活动性。因此，离体和在体电生理的实验结果共同提示了氯胺酮对NMDA受体的抑制作用具有脑区特异性。除此之外，研究人员在研究过程中还发现了外侧缰核神经元和海马神经元的一处不同：外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备明显小于海马神经元。该特征使得外侧缰核神经元突触NMDA受体被氯胺酮抑制之后其电流更难以恢复。研究团队通过转基因品系小鼠结合病毒的方式特异性局部敲除外侧缰核神经元的NR1（NMDA受体的亚基），发现局部基因敲除小鼠表现出抗抑郁的行为学表型。且在敲除小鼠上，氯胺酮不再具有快速抗抑郁的作用效果。该结果说明了外侧缰核的NMDA受体是氯胺酮抗抑郁作用的关键靶点。 这项研究一方面为外侧缰核在“去抑制”过程中的核心作用提供了直接的实验证据；另一方面也不否认神经可塑性的影响，并进一步界定了外侧缰核和其他脑区的神经可塑性变化在抗抑郁路径上的先后联系，将以上两种假说自然地联系在一起，也为以往氯胺酮研究中发现的多种机制提供了更为统一的解释。