全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素已在中国获批用于治疗成人2型糖尿病（T2DM），胰岛素治疗迎来“周制剂”时代。在近日举办的中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（CSE2024）期间，北京大学第三医院洪天配教授和中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授接受本刊采访，围绕着备受关注的热点问题，全面介绍了依柯胰岛素的研发创新、循证证据和临床应用。
一、从日到周：T2DM胰岛素治疗存在未被满足需求，周制剂提供可行解决方案
洪天配教授指出，胰岛素治疗可补充或替代T2DM患者生理性胰岛素分泌缺陷，在糖尿病管理中发挥着重要作用。作为降糖疗效“非常强”的药物之一，胰岛素是实现良好血糖控制的有效手段。在国内外权威糖尿病指南中，胰岛素尤其是基础胰岛素在T2DM治疗方案中占据重要地位[1,2]。然而，无论全球还是中国，T2DM胰岛素治疗惰性均广泛存在[3-6]（图1），包括：①起始治疗不及时：我国T2DM患者起始胰岛素治疗时的平均HbA1c>9%，平均病程超过5年；②剂量调整不充分：起始胰岛素治疗后，即使血糖控制不佳，剂量调整亦不充分；③方案调整不积极：T2DM患者胰岛素治疗血糖控制不佳时，往往未能进一步优化调整治疗方案。
图1. T2DM胰岛素治疗惰性广泛存在
胰岛素治疗惰性的相关影响因素较多，洪天配教授特别强调了频繁注射是其中重要影响因素之一。与基础胰岛素日制剂相比，胰岛素周制剂将注射次数从每周7次减少至每周1次，按年换算则从365次降至52次，大大减少注射次数，降低注射负担，提高便利性，改善治疗依从性和持续性，为改善胰岛素治疗惰性提供了可行解决方案。
二、世纪突破：全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素，创新分子设计，延长作用时间
李焱教授介绍，百年来，研发人员通过各种方法来延长基础胰岛素的作用时间，依柯胰岛素作为全球首个胰岛素周制剂，实现了胰岛素百年研发以来胰岛素周制剂“从0到1”的突破创新。他强调，依柯胰岛素之所以能实现每周1次给药，源于其创新的分子设计。依柯胰岛素延续脂肪酸酰化技术，改变人胰岛素的氨基酸序列，即2项特殊分子设计：一是在B29位上通过“连接子-间隔子”连接20碳脂肪酸侧链，二是进行了3处氨基酸替换（图2）；实现了2项关键生物技术特点：一方面与白蛋白强效、可逆地结合，另一方面减慢胰岛素受体介导的清除；发挥1项核心作用机制：从白蛋白结合储库缓慢、持续地释放活性胰岛素，如“涓涓细流”作用于靶器官和组织[7]。
图2. 依柯胰岛素创新分子设计
三、中国同创：依柯胰岛素在中国T2DM患者中兼顾有效性与安全性
依柯胰岛素是诺和诺德“中国同创”项目的首个落地成果，实现中国与全球同步临床、同步递交、同步获批，使中国T2DM患者能同步获益于全球创新药。全球3期临床研究（ONWARDS 1~5）充分证实，既往未使用或已使用过胰岛素的T2DM患者应用依柯胰岛素治疗，与基础胰岛素日制剂相比，降低HbA1c效果更优或相似，低血糖风险相似[8-12]。
李焱教授对中国证据进行了重点介绍。ONWARDS 3研究在全球多个国家和地区同步开展，共入组588例T2DM患者，其中中国入组患者145例（包括中国大陆100例和中国台湾45例）。对中国亚组的事后分析结果显示，在既往未使用胰岛素治疗的中国T2DM患者中，与德谷胰岛素相比，依柯胰岛素的HbA1c降幅显著更优，治疗差异为-0.28%（P=0.0152，图3）；依柯胰岛素治疗低血糖发生风险与德谷胰岛素相当，两组均未发生严重低血糖[13]。该结果提示，中国人群数据与全球数据相一致，为中国T2DM患者应用依柯胰岛素的有效性和安全性提供了循证支持。
图3. 依柯胰岛素在中国T2DM患者中的HbA1c降幅
四、关注患者：依柯胰岛素显著提高患者治疗满意度
患者报告结局（PRO）直接来自患者反馈信息，已逐渐成为临床研究评估的重要组成部分。李焱教授介绍，ONWARDS 2、5研究中采用糖尿病治疗满意度调查问卷（DTSQ），来评估T2DM患者使用依柯胰岛素的治疗满意度。DTSQ覆盖便捷性、灵活性、满意度和推荐度等多个方面。ONWARDS 2、5研究事后分析结果显示，无论未使用过胰岛素的T2DM患者，还是已使用胰岛素的T2DM患者，依柯胰岛素均提高患者治疗满意度，显著优于基础胰岛素日制剂（图4）[10,11,14]。李焱教授特别强调了患者治疗满意度的重要性，他指出糖尿病治疗最终目的是为了让患者身体更健康、生活更有质量，来自患者的实际反馈表明，依柯胰岛素在保证降糖疗效和安全性的同时，提高治疗的依从性，改善患者治疗满意度和患者生活质量。
图4. 依柯胰岛素提高患者治疗满意度
五、临床应用：依柯胰岛素使用方法
在我国，依柯胰岛素获批用于治疗成人T2DM患者[15]。洪天配教授对依柯胰岛素在T2DM患者中的具体临床应用进行了详细介绍。
01
起始剂量和转换剂量（图5）
1）未使用过胰岛素的T2DM患者，推荐每周起始剂量为70单位或根据患者情况个体化制定起始剂量，随后进行每周个体化剂量调整[15]。
2）从每日一次或每日两次基础胰岛素转换的T2DM患者：①不需要一次性额外剂量的患者：建议依柯胰岛素每周一次给药剂量为每日基础胰岛素总剂量乘以7，再四舍五入至最接近的10单位的整数倍，随后进行每周个体化剂量调整。②需要一次性额外剂量的患者：如果在T2DM患者中寻求更快地实现血糖控制，建议给予依柯胰岛素50%一次性额外剂量，即第1周剂量应为基础胰岛素的日总剂量乘以7，然后乘以1.5，再四舍五入至最接近的10单位的整数倍。建议根据患者的血糖控制和有无低血糖病史进行个体化调整。从第二次给药开始，不得再增加一次性额外剂量。依柯胰岛素第二个每周一次给药剂量为基础胰岛素日总剂量乘以7。应根据患者的代谢需求、血糖监测结果和血糖控制目标，进行第三次给药和后续每周一次给药剂量调整，直至达到理想的空腹血糖目标[15]。
图5. 依柯胰岛素使用方法：起始剂量和转换剂量
02
剂量调整方案
应根据患者的代谢需求、血糖监测结果和血糖控制目标，进行剂量调整，直至达到理想的空腹血糖目标。应根据剂量调整当天和前两天的自我监测的空腹血糖值调整给药剂量[15]。ONWARDS 1~5研究中按“20-0-20”方法来调整剂量[8-12]，控制目标为4.4~7.2 mmol/L，任意一次早餐前自我血糖监测值低于4.4 mmol/L，减少20 U；若三次早餐前自我血糖监测值均在4.4 mmol/L以上，则根据平均值进行剂量调整，平均值在4.4~7.2 mmol/L剂量保持不变，平均值>7.2 mmol/L增加20 U。
03
不同临床特征T2DM患者中的应用
2024美国糖尿病协会（ADA）年会公布了多项ONWARDS系列研究的亚组分析结果，进一步明确依柯胰岛素治疗不同临床特征T2DM患者的疗效和安全性。对于不同年龄（<55岁、55~64岁和≥65岁）T2DM患者，依柯胰岛素降糖疗效和低血糖发生率在任何年龄亚组保持一致[16]。对于不同肾功能（正常、轻度/中度/重度肾功能损伤）T2DM患者，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比的HbA1c降幅和安全达标率在不同肾功能亚组间一致，无任何趋势[17]。此外，依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂没有增加体力活动相关低血糖发生率[18]。
六、一直向前：依柯胰岛素与司美格鲁肽的联合制剂令人期待
在采访最后，洪天配教授展望了基础胰岛素的未来研发方向。基础胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联合治疗机制互补、增效减副，目前基础胰岛素与GLP-1RA日制剂的联合制剂已显示出增强降糖疗效、减少低血糖发生风险和体重获益，依柯胰岛素和司美格鲁肽的联合制剂IcoSema（图6）令人期待，其3期临床研究（COMBINE系列研究）结果将于今年9月份举行的欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布。
图6. 依柯胰岛素与司美格鲁肽的联合制剂IcoSema
参考文献
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18. Riddell MC, et al. No evidence of increased physical activity-related hypoglycemia with once-weekly insulin icodec versus once-daily basal insulin in T2D: ONWARDS 1–5. American Diabetes Association 84th Scientific Sessions 2024, June 21–24, Orlando,FL, USA.
