遗传性脑部疾病，如阿尔茨海默症和亨廷顿病，通常是由脑细胞的基因缺陷或变异引起的，这些变异会导致大脑发育或功能异常。虽然传统的药物和手术治疗可以缓解症状，但往往无法治愈这些疾病。近年来，基因层面的治疗备受期待，但由于大脑有一种叫血脑屏障的保护机制，会严格限制出入脑组织的物质，这使得基因治疗的分子工具很难到达脑细胞。长期以来，这也一直是治疗脑部疾病的主要挑战。 在5月16日发表于《Science》杂志的一项新研究中，来自美国博德研究所的Ban Demond团队展示了他们开发的一种新型载体，能够有效穿越血脑屏障，向大脑高效递送用于治疗的健康基因，这项技术有望突破目前脑部基因治疗的瓶颈。这到底是怎样一回事呢？让我们一起来聊一聊。 细胞DNA中的基因是产生各种功能性蛋白质的蓝图，脑细胞的基因缺陷和突变可能导致异常蛋白质的产生和堆积，使大脑功能紊乱。基因治疗是一种通过修复、替换病变基因或补充健康基因来治疗疾病的技术。为了进入细胞内部实施治疗，需要用到一种叫载体的工具。载体顾名思义，它们就像装载着健康基因的微型货车，可以穿越细胞膜，将用于治疗的分子送到细胞内部。 腺相关病毒（简称AAV）是由FDA批准的一类常用基因治疗载体。人们在设计这类载体的时候，利用了病毒感染细胞的天然基质。细胞表面有许多受体蛋白，用来接收外部的信号分子。病毒可以与这些受体结合，借此机会穿越细胞膜进入细胞内部，然后释放出包裹在外壳里的病毒自己的基因进行复制。而这种进入细胞的功能正是基因治疗所需要的。相比较其他病毒，经过改造后的AAV安全且温和，并且仍然能够有效进入特定细胞传送基因，因此被用作载体。 AAV载体有多个版本，分别用于不同器官的基因治疗。2009年，首次发现能够穿越血脑屏障的AAV9型载体，它被FDA批准用于中枢神经系统疾病的治疗。但实际上，它以及其后续的改良版本，对于大脑的递送效率仍然相对较低。 血脑屏障是大脑和循环系统之间的一种生物屏障，它有紧密连接的血管内皮细胞、平滑肌细胞和胶质细胞等组成。这个屏障对进出大脑的物质有严格选择性，通常只允许小分子物质，如氧气、葡萄糖和氨基酸及某些脂溶性物质通过，以此保护大脑免受血液循环中大量代谢物的干扰和绝大多数病原体的侵害，但同时也将许多治疗手段拒之门外。 长期以来，研究人员通过动物实验来筛选可以有效穿越血脑屏障的新型载体。尽管有时会取得成功，但换一个物种效果就大打折扣。为了找到更有可能在人体内也有效的载体，博德研究所的团队调整了策略。他们直接针对人类血脑屏障中的受体进行AAV的筛选和改造，并且选定了转铁蛋白受体。这是一种在血脑屏障中密集表达的受体，也是用抗体药物靶向治疗大脑疾病的关键分子。由于病毒通过外壳与目标受体相结合，研究人员从基于AAV9的病毒外壳库中进行筛选。他们在初步选中的外壳上加入了一段能被转铁蛋白受体识别的基因序列，最终设计出了一种能够特异性结合人类转铁蛋白受体，并且可以增强大脑内皮细胞跨膜转运能力的新型AAV外壳。 为了进一步确认这种新型载体在生物体内的效果，研究人员将它注射到一种人源化小鼠体内。这种小