下一个国产大药

一座新世界的大门被打开。

10月19日，安斯泰来宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Zolbetuximab（佐妥昔单抗）与含氟嘧啶和铂类化疗方案联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者。

据安斯泰来内部预测，Zolbetuximab将2030年销售峰值达到1000亿日元-2000亿日元之间（6.67-13.34亿美元）。

这是全球首款获得FDA批准的Claudin18.2靶向药物，寓意重大，同样也牵引出其背后蕴藏的硕大市场机遇。

01胃癌的空白市场

据2020年WHO数据显示，全球胃癌发病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），死亡病例37.3万（占48.5%），是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。

早期阶段胃癌可通过手术获得根治性治疗，患者5年生存率高于90%。在国内，相当一部分患者在首次确诊时已是胃癌晚期，据统计，我国胃癌确诊时Ⅲ期患者占31.7%、Ⅳ期患者占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。整体而言，晚期胃癌（含胃食管连接癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅有约6%。

按2023CSCO晚期转移性胃癌一线治疗选择来看，多药联合疗法的使用基本上离不开HER2单抗和PD-1单抗，而如PD-1单抗等一线疗法，总体患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，这代表该适应症领域具备大量的未满足临床需求。

据已有研究表明，全球大约22%的胃癌患者为HER2阳性，其余为阴性，这意味着HER2阴性胃癌患者人群的数量更加庞大。

近期，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，专家反对在HER2阴性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界处腺癌患者中使用PD-1抑制剂。目前，K药、O药已在美获批用于一线治疗HER2阴性胃癌（全人群、与患者的PD-L1表达量无关）。

在现有药物疗效有限、PD-1特定患者人群被限制使用的背景下，这显然给到了CLDN18.2这类新生代消化道癌症靶点更多突围的空间。

CLDN18.2作为紧密连接蛋白家族中的一种亚型，几乎在所有胃癌患者表达，且在正常人体组织中无表达；同时，与HER2仅在胃癌中20%患者群体高表达相比，CLDN18.2在胃癌患者中高表达率可达50%-60%。

弗若斯特沙利文预计，2024-2030年全球胃癌药物市场规模将从221亿美元增长至364亿美元，CAGR为8.7%。CLDN18.2抗体市场市场方面，预计2025-2035年，美国和中国相关抗体市场将分别从2.52亿美元、2亿美元增长至40.36亿美元、37.44亿美元，CAGR分别高达32.0%、33.5%；其中，胃癌将贡献主要市场增量。

02Zolbetuximab身后留出的缺口

安斯泰来的Zolbetuximab作为全球首款CLDN18.2上市药物，从全球CLDN18.2药物研发进度看，其将拥有至少2年的市场独占期。

尽管Zolbetuximab拥有先发优势，但从多个维度评判，Zolbetuximab拥有很多“不完美之处”，这给后续的CLDN18.2留下了很大的PK空间。

FDA提前批准Zolbetuximab一线治疗HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌适应症，主要基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果，前者设计为“Zolbetuximab+mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶联合化疗方案）”对照“安慰剂+mFOLFOX6”，后者“Zolbetuximab+CAPOX（卡培他滨联合奥沙利铂的化疗方案）”对照“安慰剂+CAPOX”，，试验主要终点为无进展生存期（PFS），关键的次要终点总生存期（OS）。

SPOTLIGHT研究数据显示，相比对照组，“Zolbetuximab+mFOLFOX6”将患者的mPFS延长了1.94个月（10.61月vs8.67月，HR=0.75），mOS延长了2.69个月（18.23月vs15.54月，HR=0.75）。

GLOW研究数据显示，相比对照组，“Zolbetuximab与CAPOX”将患者的mPFS延长了1.41个月（8.21月vs6.8个月，HR=0..687），mOS延长了2.23个月（14.39月vs12.16月，HR=0.771）。

安全性层面，两项研究中最常见的严重不良事件包括恶心、呕吐、食欲下降等，最常见的严重不良事件发生率相似，与过往研究趋势一致。

分析试验数据后，Zolbetuximab或许被后来者最容易竞争的层面有三个方向，一个是中低表达人群，一个是有效性，一个是安全性风险。

Zolbetuximab获批的适应症范围局限于CLDN18.2高表达（≥75%）患者，据统计在胃癌领域CLDN18.2高表达患者占比仅有20%左右（数据可能存在差异），不过该药显然无法满足Claudin18.2中低表达患者群体的临床需求；

其次，在SPOTLIGHT研究、GLOW研究中，患者的总生存期获益差不超过3个月，获益提升空间有限；

Zolbetuximab对靶点的选择性不足也导致了临床较高的安全性风险，两项三期研究大于等于3级的TEAEs均超过69%，这也给后来者留下了更多的优化空间。

03CLDN18.2国产靶向药物百花齐放

在国内，CLDN18.2靶向药物管线研发可谓是百花齐放，药物种类包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。论进度来看，CLDN18.2单抗走在最前列，而CLDN18.2ADC则是紧随其后。

单抗方面，创胜集团的TST001最为吸晴，在于其开展了联合O药及化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2表达胃癌或胃食管结合部腺癌的全球三期临床TranStar301。从TST001在2023ASCO公布的联合CAPOX一线治疗最新数据看，64名患者入组并接受TST001治疗，中位缓解持续时间（DOR）为9.9个月，中位无进展生存期(PFS)为9.5个月。

该试验的看点在于：1）该研究入组人群不局限于CLDN18.2高表达人群，其对CLDN18.2阳性定义尺度较宽（其定义涵盖55%的胃癌患者），不同表达人群均展现获益；2）其联合CAPOX的疗效数据展现出相较于Zolbetuximab同类更优的潜力（mPFS9.5月vs8.21月，仅供参考）。

另外单抗值得注意的还有奥赛康的ASKB589（处于国内临床三期），最新公布的I/II期数据显示：在24例接受≥6mg/kg剂量的CLDN18.2中高表达的胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，客观缓解率（cORR）为79.2%，疾病控制率（DCR）达95.8%，疗效呈剂量依赖。更值得注意的是，该试验中不良事件大多为1-2级以及与化疗相关的毒性，其安全性潜力令人眼前一亮。