七七事变爆发后，刘湘参加了国防会议，在会上，刘湘做出承诺：虽然战火现在离四川很远，但我们绝不在后方苟安，只要能北上抗日，不管南京政府提什么条件，都同意，四川可以出兵30万，提供500万壮丁，四川生产的粮食，任由中央调配！” 刘湘的的一番赤胆忠心，让众人无不震惊，尤其是在场的军阀头目，毕竟其它的军阀都在想着保存实力。 1937年9月1日，刘湘率领川军出川抗战。10月26日，刘湘被任命为第七战区司令长官，负责的区域为江苏的太湖以西和浙北、皖南部分地区。 当部队抵达武汉时，刘湘因为胃病病倒了，当时很多人都劝他回四川休息，不必亲自率队出征，可刘湘拒绝了，他说：“过去我们川军打了很多年的内战，脸上不光彩，今天终于可以为国效命了，我怎么可以在后方苟安呢！我高呼抗战，如今开战了，我自己躲在后方，不是让人笑话吗！” 之后，刘湘便从武汉坐船下南京了，在船上，他命令部队务必在金山卫堵住日军，阻止日军在金山卫登陆，进而进犯浙江。 11月23日，在前线指挥的刘湘因为胃病突发，大口吐血，继而昏迷，之后他被送往医院抢救。后来，因为南京及江浙一带的沦陷，第七战区也不复存在，病重的刘湘也被要求回武汉治病。 在当时，因为形势不利，在国内流传有和日本议和的声音，对此，一外国大使特地试探了刘湘的心思，他本以为刘湘也会打退堂鼓了，可刘湘却坚定地说：如果有人要求和，我刘湘就率领七千万四川同胞和川军抗战到底！” 1938年1月，抵达武汉的刘湘已经病得非常重了，但他依旧挂念前线状况。为了不让川军因为自己病重而放松抗战，他特地勉励川军：川军必须抗战到底，敌人一日不退出国境，川军则一日誓不还乡！” 1月20日，病重的刘湘还是没能挺过去，在汉口去世了。刘湘去世后，被追认为陆军一级上将，并被授予国葬。这也是对他一生尤其是抗战的肯定。