转自：医学界
阵发性血红蛋白尿可导致多器官损害，带来沉重疾病负担。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一种罕见的后天获得性溶血性疾病。该病源于造血干细胞PIG-A基因突变引起细胞表面的锚蛋白缺失，末端补体C5激活，形成C5a、C5b，C5b最终形成膜攻击复合物（MAC），PNH红细胞（CD55-，CD59-）受到MAC攻击裂解，是PNH患者血管内溶血的直接原因[1]。
PNH可发生于全年龄段，多发病于20-40岁，据报道我国PNH发病率为10/100万，北方发病率高于南方，男性多于女性[2]。近年来，随着对罕见病愈发关注以及孤儿药的引入，PNH的诊疗现状得到部分改善。本期将从PNH的流行病学、临床表现及疾病负担出发，让更多人能够看到并认识PNH这一罕见疾病，了解PNH患者的生存困境。
从流行病学到发病机制，
揭示PNH的致病“密码”
PNH发病率在西方国家为（1～2）/100万人口/年，标化人口为1.3/100万人口/年[3]。在我国牡丹江地区曾作长期调查，据1994年报道PNH标化发病率为2.7/100万人口[4]。随着近年应用流式细胞技术患病率诊断PNH方法的普及，越来越多PNH“浮出水面”，有可能使PNH发病率呈现上升趋势上升。在我国于2011年开始的全国9个中心的PNH登记研究中，截至2016年5月，共登记了700例确诊PNH的患者[1]。据2023年发布的中国PNH患者生存状况白皮书，我国PNH发病率达10/100万人口[2]。
在累及人群方面，PNH可在任何年龄被确诊，此前在2岁至80岁以上患者各年龄组中均有报道，但无论国内外均以青壮年患者居多，20～40岁患者约占77％，男女均可发病[3]。据北京协和医院就诊的PNH患者数据来看，PNH在我国北方发病率高于南方，男性多于女性。
在发病机制方面，PNH是一种后天获得性溶血性疾病，该病源于造血干细胞PIG-A基因突变引起一组通过糖肌醇磷脂锚连在细胞表面的膜蛋白缺失，导致细胞性能发生变化，异常细胞缺乏GPI连接蛋白后对补体敏感，从而引起相应的临床现象[5]。
在临床表现上，末端补体激活导致的血管内溶血，血栓形成、器官损伤是其致命的临床表现，严重影响患者生存；PNH在仅支持性治疗的情况下，约20%-35%的患者在6年内死亡[6-8]，确诊后10年，大约50%的患者死于PNH[8]。
从临床症状看疾病负担，
PNH患者路在何方
PNH进行性发病和过早死亡的根本原因是血管内溶血。血管内溶血可导致一氧化氮消耗和平滑肌细胞持续收缩，进一步导致多器官损害，其中，血栓形成、肾脏损害、肺动脉高压是影响PNH患者生存的主要问题[9]。
PNH最常见的死亡原因为血栓形成，因血栓引起的死亡约占总死亡原因的40%-67%[9]。与一般人群相比，PNH患者发生静脉血栓事件的相对风险约高62倍[10]。出现血栓的PNH患者，死亡相对风险增加5-15.4倍，确诊后4年生存率估计为40%[9]。腹部静脉是最常见血栓形成部位。腹部血栓引起腹痛、肠梗阻、门脉高压及门脉高压相关肝硬化、食管胃静脉曲张、腹水、脾大和全血细胞减少加重等症状，这些并发症严重损害患者生活质量，甚至致命。此外，脑血栓和心肌梗死的发生率也很高[5]。
肾功能损伤是另一种重要并发症，约64%PNH患者患有慢性肾脏病（CKD），几乎20%的患者在筛选时已达到CKD的3-5期[11,12]。肾衰竭是PNH患者死亡的主要原因之一，存在肾功能损伤的死亡率比一般人群高8倍，占PNH相关死亡的8%-18%[13]。此外贫血造成的肺动脉高压，引起的贫血性心力衰竭，也是造成患者死亡的原因之一。
与经典型PNH患者相比，BMF／PNH患者更常见皮肤／粘膜出血倾向，而疲劳、血红蛋白尿、心悸、头痛、腹痛、勃起功能障碍和背痛在经典型PNH患者中更常见，出现吞咽困难患者的比例在BMF/PNH和经典型PNH中相似[5]。
在临床外，血管内溶血常常导致生活质量受损。以上临床症状常常影响患者的情绪、身体机能和认知能力，进一步干扰其日常的工作、学习和生活，且与无血栓病史的患者相比，既往血栓形成患者的整体健康状况/生活质量、身体功能、和社会功能受影响更明显，并显示出更显著的疲劳[14]。
在疾病经济负担方面，据2023年发布的《中国PNH患者生存状况白皮书》统计[2]，PNH患者平均直接医疗费用占家庭总收入的52.0%，除了直接的医疗费用和就医交通等医疗非直接费用，PNH还会造成患者及其家庭成员生产力的丧失。
可以看到，我国PNH患者面临着极其严峻的生存困境，一方面是疾病可能导致患者出现严重残疾乃至死亡，另一方面则是疾病会为患者及其家庭带来沉重的治疗负担，如何有效改善我国PNH患者的诊疗现状，是需要社会各界关注的重要议题。
·小结·
PNH是一种慢性、多系统、进行性危及生命的罕见病，血管内溶血、潜在的造血功能衰竭和血栓形成倾向是其主要临床表现。PNH进行性发病和过早死亡的根本原因是血管内溶血，导致多器官损害。其中，血栓形成、肾脏损害、肺动脉高压是影响PNH生存的主要问题，而这也导致PNH患者面临着沉重的疾病负担和医疗负担，如何有效改善PNH患者的诊疗现状，仍是社会各界需要共同努力的方向。
参考文献：
[1]EurJHaematol.2015;95(3):190-8
[2]中国PNH患者生存状况白皮书.2023
[3]国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会.罕见病诊疗指南（2019年版）.2019.
[4]赵秀兰，殷晓华，张丽静.牡丹江学报1997；18(3):10-13799.
[5]杜亚丽.512例阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者临床病例分析及与增殖、血栓相关基因的筛选和验证.[D]中国科学院北京协和医院.2022.
[6]AmJHematol.2016;91(4);366-370
[7]Blood.2011;117(25);6786-6792
[8]NEnglJMed1995;333:1253-1258
[9]Blood.2013;121(25):4985-4996
[10]InternMedJ.2013;43(3):298-307
[11]Europeanjournalofhaematology.2015,94(6):464-473
[12]Hematology.2018;23(8)558-566
[13]Journalofkoreanmedicalscience,2016,31(2):214-221
[14]SchrezenmeierH,MuusP,SociéG,etal..Haematologica.2014;99(5):922-9.
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